雙特異性抗體 amivantamab 突破 EGFR exon 20 突變肺癌治療困境?

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EGFR 第 20 號外顯子(exon 20)插入突變是非小細胞肺癌(NSCLC)中的特亞群,約佔所有 EGFR 突變 9%,這類型患者對於現有的三代 EGFR 受體酪胺酸激酶抑製劑(TKI)治療並不敏感,且更常見的 EGFR exon 19 缺失或 L858R 突變的患者相比,預後更差,存活期中位數不到 17 個月,5 年生存率僅為 6%。因此,目前臨床上的標準治療方案是是常規化療,尚無 FDA 核准的標靶療法。

雙特異性抗體 amivantamab 

嬌生集團(Johnson & Johnson)開發出一種具有免疫細胞導向活性的全人 EGFR-間質上皮轉化因子(mesenchymal epithelial transition factor, MET)雙特異性抗體 amivantamab,它能標靶攜帶活化和抗藥 EGFR 及 MET 突變及擴增的腫瘤,特別是 exon 20 插入 NSCLC。

1 期臨床試驗 CHRYSALIS:amivantamab 顯示持久的反應

Johnson & Johnson 規劃且啟動一項第一期臨床試驗 CHRYSALIS,以評估amivantamab 作為單藥療法、以及與新型第三代 EGFR-TKI 藥物 lazertinib 聯合用藥治療晚期 EGFR exon 20 插入突變的 NSCLC 成人患者的安全性、藥代動力學和療效。

該研究招募 50 名 EGFR exon 20 插入突變的 NSCLC 患者,然後他們接受了amivantamab治療,第二期試驗劑量(recommended phase 2 dose, RP2D) 1050mg(若體重≥80kg的患者為 1400mg)。其中,有 39 名可評估反應並接受過 ≥ 2次疾病評估,在這些患者中又有 29 名先前接受過含鉑化療。39 例患者中發現了 13 個不同的EGFEGFR exon 20 插入突變。

結果顯示,在這些 NSCLC 患者中接受 amivantamab 治療後,顯示出持久的反應。在所有可評估患者中,整體反應率(overall response rate, ORR)為36%(95%CI=21-53);在先前接受含鉑化療的患者中,觀察到的 ORR 為 41%(95%CI=24-61)。此外,在 14 名反應患者中,反應持續時間中位數(duration of response, DoR)為 10 個月;在先前接受過含鉑化療的緩解患者中,DoR 中位數為7個月。

另外,患者的無惡化存活期中位數(PFS)為 8.3 個月(95%CI=3.0–14.8);在先前接受過含鉑化療的患者中, PFS 中位數為8.6個月(95%CI=3.7–14.8)。在所有患者中,臨床受益率(≥部分反應 [PR] 或疾病穩定≥ 11週)為 67%(95%CI=50-81);在先前接受過含鉑化療的患者中,臨床受益率為72%(95%CI=53–87)。在先前接受治療和先前接受過含鉑化療的患者中均觀察到反應。

安全性方面,其中最常見的不良事件(adverse event, AE)是皮疹、輸液相關反應(infusion-related reaction, IRR)和甲溝炎。IRR主要發生在第一次輸注時,並不妨礙隨後的輸注治療;無 3 級以上皮疹報告;1 名患者出現 3 級腹瀉,約 6% 的患者出現腹瀉。另外,約 6% 的患者出現治療相關 3 級以上的 AE,包括高澱粉酶血症、低鉀血症、脂肪酶升高和肩/胸疼痛,以及 6 % 的患者出現與治療相關的嚴重不良事件,如蜂窩性組織炎、間質性肺病、肩/胸疼痛。

Johnson & Johnson 向 FDA 提出生物製品許可申請

根據 CHRYSALIS 的 ORR 和 DOR 數據,美國 FDA 於 2020 年 3 月授予amivantamab 突破性藥物資格(Breakthrough Therapy Designation, BTD),用於治療接受含鉑化療後病情惡化、EGFR exon 20 插入突變的轉移性NSCLC患者。

Johnson & Johnson 也於近日向美國 FDA 提出生物製品許可申請(Biologics license Application,BLA)。

延伸閱讀:ESMO 2020 肺癌亮點:amivantamab 聯合 lazertinib ORR 達 100%?

參考資料:
1. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116. Epub 2020 May 15.
2. https://www.jnj.com/janssen-submits-application-to-u-s-fda-seeking-approval-of-amivantamab-for-the-treatment-of-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-exon-20-insertion-mutations

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