EGFR 第 20 號外顯子（exon 20）插入突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中的特亞群，約佔所有 EGFR 突變 9%，這類型患者對於現有的三代 EGFR 受體酪胺酸激酶抑製劑（TKI）治療並不敏感，且更常見的 EGFR exon 19 缺失或 L858R 突變的患者相比，預後更差，存活期中位數不到 17 個月，5 年生存率僅為 6%。因此，目前臨床上的標準治療方案是是常規化療，尚無 FDA 核准的標靶療法。
雙特異性抗體 amivantamab
嬌生集團（Johnson & Johnson）開發出一種具有免疫細胞導向活性的全人 EGFR-間質上皮轉化因子（mesenchymal epithelial transition factor, MET）雙特異性抗體 amivantamab，它能標靶攜帶活化和抗藥 EGFR 及 MET 突變及擴增的腫瘤，特別是 exon 20 插入 NSCLC。
1 期臨床試驗 CHRYSALIS：amivantamab 顯示持久的反應
Johnson & Johnson 規劃且啟動一項第一期臨床試驗 CHRYSALIS，以評估amivantamab 作為單藥療法、以及與新型第三代 EGFR-TKI 藥物 lazertinib 聯合用藥治療晚期 EGFR exon 20 插入突變的 NSCLC 成人患者的安全性、藥代動力學和療效。
該研究招募 50 名 EGFR exon 20 插入突變的 NSCLC 患者，然後他們接受了amivantamab治療，第二期試驗劑量（recommended phase 2 dose, RP2D） 1050mg（若體重≥80kg的患者為 1400mg）。其中，有 39 名可評估反應並接受過 ≥ 2次疾病評估，在這些患者中又有 29 名先前接受過含鉑化療。39 例患者中發現了 13 個不同的EGFEGFR exon 20 插入突變。
結果顯示，在這些 NSCLC 患者中接受 amivantamab 治療後，顯示出持久的反應。在所有可評估患者中，整體反應率（overall response rate, ORR）為36%（95%CI=21-53）；在先前接受含鉑化療的患者中，觀察到的 ORR 為 41%（95%CI=24-61）。此外，在 14 名反應患者中，反應持續時間中位數（duration of response, DoR）為 10 個月；在先前接受過含鉑化療的緩解患者中，DoR 中位數為7個月。
另外，患者的無惡化存活期中位數（PFS）為 8.3 個月（95%CI=3.0–14.8)；在先前接受過含鉑化療的患者中， PFS 中位數為8.6個月（95%CI=3.7–14.8)。在所有患者中，臨床受益率（≥部分反應 [PR] 或疾病穩定≥ 11週）為 67%（95%CI=50-81）；在先前接受過含鉑化療的患者中，臨床受益率為72%（95%CI=53–87）。在先前接受治療和先前接受過含鉑化療的患者中均觀察到反應。
安全性方面，其中最常見的不良事件（adverse event, AE）是皮疹、輸液相關反應（infusion-related reaction, IRR）和甲溝炎。IRR主要發生在第一次輸注時，並不妨礙隨後的輸注治療；無 3 級以上皮疹報告；1 名患者出現 3 級腹瀉，約 6% 的患者出現腹瀉。另外，約 6% 的患者出現治療相關 3 級以上的 AE，包括高澱粉酶血症、低鉀血症、脂肪酶升高和肩/胸疼痛，以及 6 % 的患者出現與治療相關的嚴重不良事件，如蜂窩性組織炎、間質性肺病、肩/胸疼痛。
Johnson & Johnson 向 FDA 提出生物製品許可申請
根據 CHRYSALIS 的 ORR 和 DOR 數據，美國 FDA 於 2020 年 3 月授予amivantamab 突破性藥物資格（Breakthrough Therapy Designation, BTD），用於治療接受含鉑化療後病情惡化、EGFR exon 20 插入突變的轉移性NSCLC患者。
Johnson & Johnson 也於近日向美國 FDA 提出生物製品許可申請（Biologics license Application，BLA）。
延伸閱讀：ESMO 2020 肺癌亮點：amivantamab 聯合 lazertinib ORR 達 100%？參考資料：
1. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1194-1209. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0116. Epub 2020 May 15.
2. https://www.jnj.com/janssen-submits-application-to-u-s-fda-seeking-approval-of-amivantamab-for-the-treatment-of-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-exon-20-insertion-mutations
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