囊腫性纖維化 ( Cystic Fibrosis, CF ) 是一種基因遺傳疾病，在美國有將近 30,000 人深受此病影響，且每年逐年增加將近 1,000 個新案例，在西方高加索人種中也是常見的體染色體隱性遺傳疾病，病徵為呼吸道和消化道系統等外分泌腺體器官功能逐漸衰退。造成 CF 的原因為位在7號染色體上的 CFTR ( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ) 基因有缺陷。帶因者因為還有一條正常的染色體，所以不會發病；而患有CF的病人因為雙親皆屬於疾病帶因者 ( carriers )，又剛好將各自有基因缺陷的那條染色體遺傳給子代，使病人擁有兩條基因缺陷的染色體造成發病。
CFTR 蛋白屬於 ATB binding cassette ( ABC ) transporter superfamily，是一種氯離子通道，可以維持鹽和水的平衡。而功能失調的 CFTR 蛋白會導致脫水和產生濃稠的黏液阻塞在肺和胰臟中，導致患者生活品質 ( QoL ) 和預期壽命 ( LE ) 顯著降低。在經過對基因機轉理解的進步和多方面研發的努力，目前已有許多藥物，可改善患者生活品質和預期壽命。此外，治療 CF 的基因療法目前尚處於臨床前研究階段。
當前的 COVID-19 大流行增加了新的不確定因素和干擾，使得原本就有呼吸道疾病的 CF 病患在感染 SARS-CoV-2 後，提高產生嚴重併發症的機率。因此，美國疾病控制與預防中心 ( CDC ) 建議採取較嚴格的預防措施，包括旅遊限制、自我隔離措施和遠距醫療檢查等。
早年的歷史
在1930年代之前，囊腫性纖維化未被認為是一種單一疾病。然而，追溯到17世紀的報告中描述一位小孩有「出汗的眉毛」的案例存在。在現今診斷中，檢驗汗液中的氯離子含量是公認的 Biomarker 之一，在較早的報導中也有提及嬰兒和小孩有胰臟囊腫和慢性肺疾病的症狀出現。
在1938年，Dorothy Andersen博士發表了一篇具開創性的論文，”患有囊腫性纖維化的胰臟和乳糜瀉之間的關聯性 : 臨床和病理的研究”，內文中闡述了患病兒童胰臟所產生的巨大變化。此外，她確定了CF是一種體染色體隱性遺傳疾病。之後在 1945 年，Sidney Farber 博士創造了 “黏液黏稠病 mucoviscidosis” 一詞，並將對CF的理解擴展到黏液產生異常。
在接下來的 40 年中，並沒有發現任何 CF 因子 ( CF-factor ) 的潛在分子機轉。然而， 隨著新的抗生素出現，其他的治療選項也隨之產生。此外，營養攝取的變化像是飲食中有多種類型的胰酶補充再搭配嚴謹的物理治療也有助於改善病人的預後，例如能夠延長兒童的預期壽命。另外，在許多國家的新生兒篩檢項目中皆納入此疾病，以期早期發現 CF。
致病基因的發現
在1980年代，因為從新生兒身上發現跨上皮細胞的電解質轉運功能出現異常，使得研究人員將問題範圍縮小到汗腺的氯離子分泌異常。遺傳學領域的進步促使在 1989 年能夠透過基因與表現型的資料整合找出 CTFR 基因與 CF 具有高度關聯性，後續又陸續發現 1,000 個以上的基因突變。其中最常見的突變為 F508del ( 88% )，會造成蛋白質錯誤折疊，進而失去原本載體蛋白運輸的功能。其他發現到的基因突變會使離子通道閘門的效率降低。例如，錯義突變 ( nonsense mutation；突變的 mRNA 經轉譯後得到較短的蛋白質產物 ) 減少細胞表面上可用的蛋白質含量。
CF 症狀與治療
隨著醫療進步，在一個世紀前大部分患者未能存活度過孩童時期相較，現在患者的預期壽命已經延長到 40 歲或 50 歲。
發現 CF 可作為獨立疾病，以及對相關肺部感染的基本的了解，皆是因為隨著抗生素使用越來越普及所發生的[1]。將青黴素 ( penicillin ) 和許多後續問世的抗生素引入常規護理標準 ( regular standard of care ) 中，可以顯著提高某些病人順利存活到成人時期的機率。雖然可能會有抗藥性和副作用出現，至今使用預防性抗生素治療依然是相當普遍的做法。
由於胰臟管道的阻塞，CF 病人的胰蛋白酶、解脂酶和其他必須消化酶的分泌皆受到嚴重影響。因此，這會延伸發展出吸收不良和其他消化道併發症。為了避免上述狀況發生，病人的飲食中須嚴格管控脂肪的攝取，但這反過來會限制了病人的生長和發育，現今使用耐胃酸的胰臟酵素 ( acid-resistant pancreatic enzymes ) 可緩解飲食限制。此外，像改善的緩釋劑型 Ultresa、Creon 和其他相似的藥品也是常規的使用於病人身上 [2]。
CFTR 調節劑
在發現 CFTR 基因之前，上述提及到的治療方法並無法有效的改善患者預期壽命和生活品質。藉由蛋白質結構、複雜的酵素動力學和多種突變後，為開發新型治療方法 — CFTR 調節劑奠定了基礎。
由福泰製藥公司 ( Vertex Pharmaceuticals ) 所開發的小分子藥物，不論是單一藥物 ( ivacaftor, Kalydeco® )、兩種藥物合併使用 ( lumacaftor/ ivacaftor, Orkambi®, tezacaftor/ivacaftor, Symdeko® ) 或三種藥物合併使用 ( elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor, Trikafta )，都可以有效地重建突變蛋白的功能而獲得廣泛的讚譽。
第一個採用改變病程長期治療 ( Disease-Modifying Therapy, DMT ) 的疾病
CFTR 形成的蛋白構型離子通道可將氯離子移到細胞外，具有運輸的功能。然而，如果因為無義突變造成蛋白質合成中途停止，將導致不會產生原本應有的長度或是穩定的蛋白質產物。此種突變發生率約為 5-10 %，稱為第Ⅰ型突變。
即使 CFTR 蛋白質合成是完整的，其他種類的突變也可能會降低其功能。最常見的蛋白質摺疊錯誤突變為 F508del 所造成的，在 80% 以上的病人 ( 取決於突變是同型合子還是異型合子 ) 身上皆會看到，此種突變被稱為第Ⅱ型突變。
破壞蛋白質折疊的突變造成閉合形式構型，因而降低離子通道活性。G551D 屬於此種突變之一，因為此種突變會破壞 CFTR 蛋白的 ATP 依賴性閘門開合功能，其呈現開放形式的機率會比野生型 ( 正常 ) 蛋白質降低 100 倍。此類突變稱為第 Ⅲ 型突變 ( 或閘門突變，gating mutation)，在總體的 CF 案例中約占了 6 %。
在致病的關鍵蛋白質被發現後，各方隨即開始開發相關的小分子藥物。Paul Negulescu 博士為其中領先者，他曾任職 Aurora Biosciences，之後在福泰製藥公司帶領研究團隊，經過近二十年的研發，經由高通量篩選 ( high-throughput screening ) 應用、新穎的細胞內分析試驗法技術 ( cell-based assay techniques；檢體取自CF病人的肺細胞 ) 和多次的技術優化之後，研發出 VX-770 ( ivacaftor ) 小分子化合物。
VX-770 可將 G551D 造成的閉合形式轉為開放形式，可作為恢復受破壞的閘門閉合功能的 “增強劑”，為一生物可利用劑型 ( bioavailable ) 且口服的藥物，此藥物加入分離自具有 CF 的人類支氣管上皮細胞進行培養，能夠恢復細胞的功能。隨後也在多次小孩和成人的臨床試驗中驗證其藥效 [3,4]，並於 2012 年獲得 FDA 批准上市 ( 商品名為 Kalydeco® ) 。
聯合療法 ( Combination Therapies )
儘管福泰製藥公司成功的開發針對 CF 病人的 first-in-class 的改變病程長期療法 ( Disease-Modifying Therapy ) 的 Kalydeco®，但由於這種 “增強劑” 具有高度專一性，在臨床的應用上僅限於具有異合子 F508del 突變的 CF 患者，並不適用於其他 CF 的患者；因此，福泰製藥公司的科學家開發出 lumacaftor，能夠作為校正劑，改善 CFTR 蛋白質因 F508del 突變的構型穩定度，且使離子能轉運至細胞表面。lumacaftor ( 商品名：Orkambi® ) 經過臨床試驗後 [5,6]，已獲得 FDA 批准上市，可用於更多的 CF 患者。
之後為解決聯合 lumacaftor / ivacaftor 的療法的藥物相互作用所產生的問題，因此又開發具有不同校正分子的 tezacaftor 的新型聯合療法，該療法 tezacaftor / ivacaftor ( 商品名：Symdeko® ) 已於 2018 年獲得 FDA 批准上市 [7,8]。
三聯療法 ( Triple Combination Therapy )
Symdeko® 聯合療法在 F508del 突變的病患上並不是非常有效，因此研究團隊繼而發展了首創三聯療法 elexacaftor [9,10]，此療法命名為 Trikafta，在臨床試驗中證明其療效，並在 2019 年獲得 FDA 批准上市，適用於至少具有 F508 突變且大於 12 歲的病患。Trikafta 可以使大約 90 % 的 CF 病患受益。目前，福泰製藥公司正在臨床試驗中測試可治療小於 12 歲的病患的藥物。
基因療法的可能性
隨者 Trikafta 的上市，絕大多數的 CF 患者都能使用緩解疾病的藥物，以改善 CFTR 突變所引起的各種問題。然而，有一小部分患者 ( 約 10% ) 因為完全沒有 CFTR 蛋白產生，因此無法適用於目前已批准的所有療法；目前，福泰製藥公司和其他公司正進行基因療法的臨床前試驗，希望藉由基因療法，能夠造福所有的 CF 患者。
結論
經過將近一百年的醫藥進展，從抗生素治療、營養補充品、物理治療和近年來多種的 CFTR 調節劑的問世，CF 病人的預期壽命已顯著的延長。未來，基因療法可望治療更多 CF 病人，帶給 CF 病人更多的治療選擇與希望。
延伸閱讀：基因編輯應用於臨床治療首例！Vertex 和 CRISPR 貧血患者治療結果良好原作/ Pavel Ryzhov, Ph.D.
編修/ Rajaneesh K. Gopinath, Ph.D.
翻譯/ Lucy
參考資料：
- Editors: Hodson, M, et al. (2007) Cystic Fibrosis. p. 3-19
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01652157
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00909727
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01807923
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01807949
- https://cysticfibrosisnewstoday.com/2018/08/08/fda-approves-orkambi-first-medicine-treat-cf-children-ages-2-older/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02347657
- https://clinicaltrials.gov/show/NCT02392234
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03525548
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03525444
- https://geneonline.news/en/2020/05/12/an-outlook-on-the-evolution-of-cystic-fibrosis-care/?doing_wp_cron=1589771022.0759470462799072265625
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