肺癌是目前世界上死亡率最高的癌症，佔所有癌症死亡人數中的五分之一。其中有將近 80% 被確診為非小細胞肺癌 (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)。在這之中，有 30% 病例可利用手術切除 (resectable)。作為 NSCLC 的主要治療方式，侵襲性外科腫瘤切除術的療效相對有限，不少病患最後仍會因復發而死亡，讓術後無病存活率 (postoperative disease-free survival) 成為一項重要問題。
NSCLC 病患在手術切除後系統性使用 cisplatin 等輔助性化學治療，在 5 年內僅能增加 5% 存活率，很顯然地不再是最佳的肺癌療法。隨著專一性藥物標靶惡性腫瘤蛋白活化路徑，避免影響正常細胞， NSCLC 的治療又增加了不少新的選項。
在一些晚期的 NSCLC 患者身上，EGFR (epidermal growth factor receptor)、PI3/AKT/mTOR、RAS-MAPK 和 NTRK/ROS1 這幾條路徑中會出現最主要驅動突變 (driver mutations)，於是 EGFR 抑制劑 —— erlotinib、gefitinib，PI3K/AKT/mTOR 抑制劑 —— everolimus 和 NTRK/ROS1 抑制劑 —— entrectinib 取代了化療，成為第一線治療。然而，新的腫瘤突變會使癌症細胞產生抗藥性，伴隨著腫瘤再度惡化，所以了解抗藥機制和開發新藥是現下的當務之急。
Tagrisso 為阿斯特捷利康 AstraZeneca 最暢銷的第三代酪胺酸激酶抑制劑藥物
十年前在肺癌中發現 EGFR 活化性突變會促使腫瘤惡化，隨後 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 便被核可為 NSCLC 的第一線治療方法。
FDA 目前已批准 Iressa (gefitinib)、Tarceva (erlotinib)、Gilotrif (afatinib) 和Tagresso (osimertinib) 作為具有 EGFR 突變，包含外顯子 19 缺失突變 (exon 19 deletions) 或外顯子 21 點突變 (L858R) 轉移性 NSCLC 病患的第一線治療藥物。除此之外，Tagrisso是第三代的表皮生長因子受體酪胺酸酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)，能選擇性地抑制後天獲得的抗藥性 EGFR-T790M 突變，大幅改善轉移性 NSCLC 病患的預後。作為第一線治療藥物的 Tagrisso，在名為 FLAURA 的第三期臨床試驗中，提高了局部晚期或轉移性 NSCLC 病患的整體存活率 (overall survival, OS)，療效優於第一代 TKI (例如：Iressa 和 Tarceva)。
成功成為前線藥物後，Tagrisso現在被考慮作為輔助性治療，來治療以進行切除手術的 NSCLC 病患。2020 ASCO 的虛擬科學計畫中，主要研究者 Roy S. Herbst 博士討論來自 ADAURA (計畫編號：NCT02511106) 第三期臨床試驗中占大多數的陽性結果，該試驗主要測試 Tagrisso 對 EGFR 突變且腫瘤已完全切除的 NSCLC 病患的療效。
Herbst博士也提到，『因為 NSCLC 在進行手術切除或化療後，仍有很高復發率。而在 ADAURA 試驗中，能夠觀察到於疾病的早期使用標靶治療，能夠提高術後無病存活率 (disease-free survival, DFS)，代表能降低復發率。』
ADAURA第三期臨床試驗
ADAURA 試驗共招募了 682 名具有 EGFR 基因外顯子 19 缺失突變，或是外顯子 21 點突變 (L858R) 且處於非小細胞癌分期 IB~IIIA 的病患，進行隨機給予Tagrisso 或安慰劑，此試驗持續進行三年，除非期間受試者疾病復發。
Tagrisso 作為輔助性治療，能夠使 NSCLC stage II~IIIA 病患的疾病復發率或死亡率降低 83%；包括 IB stage 病患在內的研究顯示，該藥能夠降低 79% 疾病復發率或死亡率。在試驗進行兩年後，可以發現使用 Tagrisso 的病患有高達 89% 沒有癌症復發；相較之下，給予安慰劑對照的病患僅有 53% 沒有復發。從試驗中也可得知，無論先前是否接受過輔助性化療，病患的無病存活率都有改善。
此外，Tagrisso 具有低危險比 (Hazard Ratio；意指不良事件發生率) 的特性，使之成為有高度療效的選擇，適用於各個亞群 (不同年齡層、性別、種族、非小細胞肺癌分期和 EGFR 突變種類)。此藥在研究試驗的治療組中顯示其具有良好耐受性、沒有高毒性或致死性。
2020 年 4 月，AstraZeneca 宣布 ADAURA 臨床試驗結果足以令人信服，獨立數據監測委員會 (Independent Data Monitoring Committee) 也建議可以及早解盲此臨床試驗。在解盲之後，所有的病患受試者的健康狀況將會被持續追蹤至少 1 年。
原文：Sangeeta Chakraborty, Ph.D.
編譯：Lucy Wang
編輯：Ray Jhang
參考資料：
- https://meetinglibrary.asco.org/record/191929/abstract
- https://geneonline.news/en/2020/04/12/overwhelming-efficacy-allows-astrazeneca-to-end-cancer-drug-trial- sooner/
- https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106
- https://geneonline.news/en/2020/05/30/asco-2020-azs-tagrisso-promises-disease-free-survival-in-postoperative-egfr-mutation-positive-nsclc/
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