基因和細胞療法抗腫瘤(上):TUSC2結合標靶療法抗肺癌、CAR-T突破腫瘤微環境

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2021 美國基因與細胞治療學會年會(ASGCT)於 5 月 11 日展開,共有 3400 多名專家學者、醫師、臨床人員參加。其中,德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心 Jack Roth 醫學博士、麻省總醫院 Marcela Maus 醫學博士、CG Oncology 公司 Paola Grandi 博士、貝勒醫學院 Cliona Rooney 博士於大會分享基因療法在癌症治療臨床前和臨床試驗的最新資訊。

TUSC2 合併標靶療法抗肺癌

Jack Roth 博士介紹了肺癌全身免疫的潛力基因療法。他指出,在大多數肺癌中,腫瘤抑制候選物 2(tumor suppressor candidate 2, TUSC2)表現降低,且患者預後差。根據臨床前研究數據顯示,TUSC2 是多激酶抑製劑,可選擇性誘導癌細胞凋亡,並透過提升 IL-15 表現和抗腫瘤 T 細胞活化免疫反應,進而成為基因療法的潛力候選標記。

該研究團隊將 TUSC2 包覆在一種奈米囊泡遞送載體DOTAP 中,然後遞送至目標癌細胞,可保護基因免於被降解,並且將脫靶風險降到最低。該載體在人體內具有良好的耐受性。該研究團隊在一年內克服質體、奈米顆粒、最終產品、物流等製程挑戰,也遵循臨床和法規要求。

他們也在一項第 1 期臨床試驗中,對第 4 期肺癌患者靜脈注射 TUSC2,以測試最大耐受劑量和毒性,並且合併酪胺酸激酶抑製劑(TKI)erlotinib 進行治療。結果顯示,合併治療改善了人類肺癌細胞株和異種移植模型的免疫反應、減少腫瘤大小和促進細胞凋亡。

在 2 期試驗中,TUSC2 合併 erlotinib 能夠在對其他標靶療法產生抗藥性的患者中誘導抗腫瘤活性。另外,TUSC2 與其他 TKI 的合併療法也正用小鼠模型進行研究。他們也將很快開始另一項臨床試驗,以測試 TUSC2 合併 osimertinib 治療相關癌症。

TUSC2 的另一個應用是增強與其他基因的免疫治療,因為它可以誘導腫瘤微環境中幾個免疫細胞表現。已知,KRAS 突變的肺癌對免疫療法有抵抗力,而他們在人源化小鼠模型中,使用 TUSC2 合併抗 PD1 檢查點抑製劑和化療,結果反應良好。

CAR-T 挑戰腫瘤微環境

已知 CAR-T 在血液腫瘤治療非常有效果。Marcela Maus 博士指出,CAR-T 細胞擴增與血液腫瘤治療的有效率和反應率有關。

患者對 CAR-T 產生抗藥性的常見機制是由於剪接或突變導致標靶抗原的丟失,以及由於排斥或缺乏增殖而導致 T 細胞缺失。目前改進 CAR-T 的方法是設計具有多個目標的 CAR,而這些 CAR 在一些臨床前研究中取得成功。在血液腫瘤中,需要優化 CAR-T 細胞療法以避免抗原逃逸、缺乏持久性和毒性,以及確定腫瘤特異性標靶。

在實體瘤中(如胰臟癌、卵巢癌、乳癌、膠質母細胞瘤),優先考慮的是腫瘤特異性的多個靶點,並且考慮抑制性腫瘤微環境的抗藥性,以提高臨床療效。其中,膠質母細胞瘤是一種 CAR-T 療法理想的模型,可將 CAR-T 標靶遞送至腦內空間。然而,仍需要設計更多的多標靶 CAR-T 來挑戰腫瘤微環境,以提升抗腫瘤效果。另一種可能的替代方法是 CAR-M,在腫瘤微環境中擴大巨噬細胞群體可改善免疫反應。

最後,她指出體內 CAR-T 療法處於起步階段,若能解決劑量、給藥、有效性等問題,便具有很大的潛力。

延伸閱讀:諾貝爾獎得主Jennifer Doudna現身ASGCT:CRISPR現況與未來

參考資料:https://geneonline.news/en/a-glance-at-gene-therapy-advances-in-cancer/

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