2020 年第 62 屆美國血液學會（American Society of Hematology, ASH）數位年會（ASH2020）於 12 月 5 ～ 8 日舉行。
Gilead 子公司 Kite Pharma 於會中發布其 CAR-T 療法 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）治療非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL）和瀰漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）等血液腫瘤的最新研究結果。
Yescarta 為標靶 CD-19 的 CAR-T 療法，它於 2017 年獲得美國 FDA 核准治療罹患 DLBCL 且經其他療法無明顯改善的成年患者，以及在 2018 年獲得歐盟 EMA 核准治療復發或難治性 DLBCL 和原發性縱隔 B 細胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL）患者。
CD58 缺失的 DLBCL 患者對 Yescarta 反應率低
在第二期臨床試驗 ZUMA-12 中，Yescarta 一線治療 B細胞淋巴瘤的一線治療。單次輸注後，ORR 為 85％，其中CR 為 74％。追蹤時間中位數為 9.3 個月，可評估反應的患者中有 70％ 的反應持續進行。但是，這種革命性的療法並不適合所有人。
Kite Pharma 在 ASH 2020 發表的一項新研究中指出，CD58 缺失可能是這些少數患者該療法反應不良的原因。
CD58 是 T 細胞介導的細胞毒性所必需的。如果沒有功能性 CD58，CAR-T細胞的效力就會降低。CD58 突變或缺失很常見，發生在 21％ 的 DLBCL 患者中，在所有 DLBCL患者中，約 67％ CD58 表現失調。
該研究團隊分析 51 名接受Yescarta治療的 DLBCL 患者的基因體，其中 25％患者的缺乏 CD58，其無惡化存活期僅是 3.12 個月。CD58 正常患者的完全反應率和部分反應率將近 80% 和 60%，但 CD58 缺失患者卻不到 30%和 15%。
再來，為了克服 CD58 的缺失，他們透過整合 CD2 來重新設計 CAR，以重建 T 細胞的毒殺作用。他們確定 CD2 和 CD58 之間的交聯在驅動 CAR 訊息傳遞中發揮功能，CAR 訊號鼓勵 T 細胞殺死腫瘤細胞。他們也認為，重新設計後的 CAR-T 細胞可以顯著增加 Yescarta 的反應，也可望提升其他常見 CD58 突變惡性腫瘤的治療反應。
Yescarta 治療惰性 NHL 客觀反應率達 92%
在臨床試驗 ZUMA-5 中，有 146 名惰性 NHL 患者在接受 2 個或多個治療後接受了 Yescarta 的單次輸注，其中包含 124 例濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）和 22 名邊緣區淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）。根據 ASH2020 發布的最新結果，追蹤中位數 17.5 個月後，可評估療效的患者的客觀反應率（objective response rate, ORR）為 92％，達到了主要試驗終點。完全反應率（complete response rate, CR）為76％。截至發表日，所有接受治療的患者中，仍有 62％ 仍具有持續反應。
安全性評估方面，99％ 的患者發生副作用，而 86％ 的患者發生 3級以上的副作用，其中最常見的為嗜中性白血球缺乏症（33％），嗜中性白血球減少（27％）和貧血（23％）。另外，共有 7％ 的患者經歷了 3 級以上的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome, CRS），包括 6％ 的 FL 患者和 9％ 的 MZL 患者。在所有患者中，有 19％（FL 時為15％，MZL 時為 41％）出現 3 級以上的神經系統副作用，最常見的是震顫。1 名患者經歷了與 CRS 相關的多系統器官衰竭。
延伸閱讀：血癌藥物風雲起 B 細胞NHL全球市場與台灣臨床概況參考資料：
1. https://geneonline.news/en/2020/12/07/ash2020-new-studies-showcase-potential-of-car-t-therapy-to-treat-more-cancers/
2. https://www.targetedonc.com/view/novel-car-approach-overcomes-resistance-in-cd58-mutant-large-b-cell-lymphoma
3. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper136834.html
4. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139605.html
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