ASH2020 亮點:CD58 缺失降低 CAR-T 抗血癌的反應

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2020 年第 62 屆美國血液學會(American Society of Hematology, ASH)數位年會(ASH2020)於 12 月 5 ~ 8 日舉行。

Gilead 子公司 Kite Pharma 於會中發布其 CAR-T 療法 Yescarta(axicabtagene ciloleucel)治療非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)等血液腫瘤的最新研究結果。

Yescarta 為標靶 CD-19 的 CAR-T 療法,它於 2017 年獲得美國 FDA 核准治療罹患 DLBCL 且經其他療法無明顯改善的成年患者,以及在 2018 年獲得歐盟 EMA 核准治療復發或難治性 DLBCL 和原發性縱隔 B 細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL)患者。

CD58 缺失的 DLBCL 患者對 Yescarta 反應率低

在第二期臨床試驗 ZUMA-12 中,Yescarta 一線治療 B細胞淋巴瘤的一線治療。單次輸注後,ORR 為 85%,其中CR 為 74%。追蹤時間中位數為 9.3 個月,可評估反應的患者中有 70% 的反應持續進行。但是,這種革命性的療法並不適合所有人。
Kite Pharma 在 ASH 2020 發表的一項新研究中指出,CD58 缺失可能是這些少數患者該療法反應不良的原因。

CD58 是 T 細胞介導的細胞毒性所必需的。如果沒有功能性 CD58,CAR-T細胞的效力就會降低。CD58 突變或缺失很常見,發生在 21% 的 DLBCL 患者中,在所有 DLBCL患者中,約 67% CD58 表現失調。

該研究團隊分析 51 名接受Yescarta治療的 DLBCL 患者的基因體,其中 25%患者的缺乏 CD58,其無惡化存活期僅是 3.12 個月。CD58 正常患者的完全反應率和部分反應率將近 80% 和 60%,但 CD58 缺失患者卻不到 30%和 15%。

再來,為了克服 CD58 的缺失,他們透過整合 CD2 來重新設計 CAR,以重建 T 細胞的毒殺作用。他們確定 CD2 和 CD58 之間的交聯在驅動 CAR 訊息傳遞中發揮功能,CAR 訊號鼓勵 T 細胞殺死腫瘤細胞。他們也認為,重新設計後的 CAR-T 細胞可以顯著增加 Yescarta 的反應,也可望提升其他常見 CD58 突變惡性腫瘤的治療反應。

Yescarta 治療惰性 NHL 客觀反應率達 92%

在臨床試驗 ZUMA-5 中,有 146 名惰性 NHL 患者在接受 2 個或多個治療後接受了 Yescarta 的單次輸注,其中包含 124 例濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)和 22 名邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)。根據 ASH2020 發布的最新結果,追蹤中位數 17.5 個月後,可評估療效的患者的客觀反應率(objective response rate, ORR)為 92%,達到了主要試驗終點。完全反應率(complete response rate, CR)為76%。截至發表日,所有接受治療的患者中,仍有 62% 仍具有持續反應。

安全性評估方面,99% 的患者發生副作用,而 86% 的患者發生 3級以上的副作用,其中最常見的為嗜中性白血球缺乏症(33%),嗜中性白血球減少(27%)和貧血(23%)。另外,共有 7% 的患者經歷了 3 級以上的細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS),包括 6% 的 FL 患者和 9% 的 MZL 患者。在所有患者中,有 19%(FL 時為15%,MZL 時為 41%)出現 3 級以上的神經系統副作用,最常見的是震顫。1 名患者經歷了與 CRS 相關的多系統器官衰竭。

延伸閱讀:血癌藥物風雲起 B 細胞NHL全球市場與台灣臨床概況

參考資料:
1. https://geneonline.news/en/2020/12/07/ash2020-new-studies-showcase-potential-of-car-t-therapy-to-treat-more-cancers/
2. https://www.targetedonc.com/view/novel-car-approach-overcomes-resistance-in-cd58-mutant-large-b-cell-lymphoma
3. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper136834.html
4. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139605.html

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