B 細胞染色體結構異常使非編碼 RNA 累積,提升血癌風險?

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B 細胞經由精細地染色體重排和「正常」變異產生不同種類的抗體(又稱免疫球蛋白),來保衛人體。然而,當染色體重排異常和「突變異常」可能導致 B 細胞相關癌症。

2 月 1 日,由哥倫比亞大學研究團隊刊登於《Nature Genetics》的研究指出,小鼠維持基因體結構和染色體重排的 DIS3 蛋白缺失時,B 細胞變得不穩定,染色體重排異常,然後產生特異性抗體的能力降低。

再來,該研究團隊進一步發現,缺乏 DIS3 的小鼠抗體重鏈(immunoglobulin heavy chain, Igh)的完整性在其拓撲相關結構域中的基因座受到影響,伴隨著 DNA相關RNA 側接的 CTCF 結合因子累積,也降低 CTCF 和 CTCF 結合因子的結合能力及黏蛋白定位(cohesin localization)異常。

再來,DIS3 透過抑制非編碼 RNA(noncoding RNA)的累積來穩定染色體。非編碼 RNA 大量累積可能會擾亂細胞核中的基因體堆積方式,且容易受到 DNA 易位的影響。因此,缺乏 DIS3 使染色體易位增加。

另外,缺乏 DIS3 的 B 細胞還會累積活化胞嘧啶核苷去胺酶(cytidine deaminase)進而誘導不對稱缺口,然後改變體細胞超突變模式,並增加微同源性介導的末端連接 DNA 修復。

因為 DIS3 突變在多發性骨髓瘤(B 細胞相關血癌)患者中很常見,該研究結果可望解釋這些突變與血癌的關係。然而,他們也指出,未來的研究將集中在如何利用基因體結構的變化來預測各種 B 細胞惡性腫瘤的發生。

延伸閱讀:血癌藥物風雲起 B 細胞NHL全球市場與台灣臨床概況

參考資料:
1. Laffleur, B, et al. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00772-0
2. https://www.cuimc.columbia.edu/news/glitch-genome-architecture-may-cause-b-cell-malignancies

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