A 型血友病基因治療競爭激烈！BioMarin 三年試驗結果拔得頭籌

BioMarin Pharmaceutical Inc. 近日發布 GENEr8-1 第三期臨床試驗結果，以基因治療 valoctocogene roxaparvovec ( ROCTAVIAN ) 治療 A 型血友病，長達三年以上試驗獲得正面結論，主要與次要療效指標皆具有顯著差異 (p>0.001) 。

一次性注射基因治療，可顯著減少三年間治療次數

A 型血友病為第八凝血因子 ( Factor VIII ) 不足導致無法正常凝血， valoctocogene roxaparvovec 基因設計將八因子中獨特的 B 蛋白質結構域，改修飾為 14 個短胺基酸鏈 (SQ-Linker) ，可促進凝血反應，是目前基因治療的常見做法。

GENEr8-1 是第三期開放式單臂設計試驗，驗證以腺病毒作為載體的 valoctocogene roxaparvovec 有效性與安全性， 134 名男性受試者為第八凝血因子濃度低於 1 IU/dL ，且一年內曾接受過預防性治療 ( prophylactic FVIII replacement therapy ) ，在注射一劑每公斤 6X10¹³ 載體基因 (vg/kg) 49-52 周後，主要療效指標為觀察患者第八凝血因子活性，次要療效指標包括從第 5 週開始到第 52 週時，每年需注射外源性八因子替代治療之濃度、出血週期與需要接受治療之次數，並觀察患者與治療相關之副作用。

試驗結果顯示，第 3 年每年出血率 ( Annualized Bleeding Rate , ABR ) 的平均值/中位數為 1.4/0.0，第 4 年為 1.6/1.0， 92% 的患者在第三年末時皆不須接受血友病預防治療，即使重新接受八因子或 emicizumab的患者也能安全地接受預防治療。

副作用方面，單次注射治療顯示良好耐受性，三年期間亦未有嚴重副作用，在 AAV 治療需要注意的疑慮，例如肝毒性、腫瘤等，有 63% 患者肝臟酵素丙胺酸轉胺酶 ( Alanine aminotransferase, ALT ) 升高，沒有患者在試驗過程中產生抗八因子抑制物、血栓或與受試藥物注射相關癌症。

A 型血友病基因治療未來或將普及化

在美國的 A 型血友病盛行率為男性中十萬分之 12 ，各家生技公司、藥廠以腺病毒載體 ( adeno-associated virus, AAV ) 基因治療 A 型血友病競爭激烈，除了 BioMarin 的 ROCTAVIAN ，預計 3 年完成 1-3 期人體試驗的有 SPK-8011 & 8016 (Spark) 、 SB-525 (Pfizer-Sangamo)、 TAK-754 (Takeda-Shire) 、 BAY 2599023 (Bayer-Ultragenix) 、 YUVA-GT-F801 (Shenzhen) ，多數也在去年 12 月美國血液學會 (American Society of Hematology) 年度會議發表最新進展，而目前僅 SB-525 與 ROCTAVIAN 在第三期階段。

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參考資料：
1. https://investors.biomarin.com/2023-01-08-BioMarin-Announces-Stable-and-Durable-Annualized-Bleed-Control-for-ROCTAVIAN-TM-in-Largest-Phase-3-Gene-Therapy-Study-in-Adults-with-Severe-Hemophilia-A-134-Participant-Study-Met-All-Primary-and-Secondary-Efficacy-Endpoints-at-3-Year-Analysis
2. https://www.fda.gov/media/113799/download
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370913