儘管多年來有大量的研究投入阿茲海默症(Alzheimer’s disease)領域,但其致病原因仍然成謎。類澱粉蛋白β (amyloid-β, Aβ) 堆積假說以及磷酸化 tau 蛋白糾結理論是阿茲海默症的二個可能病理機制,學術界各有擁護者,為此爭論多年。
日本理化學研究所(Institute of Physical and Chemical Research, RIKEN)於近期發現銜接蛋白 CAPON(carboxy-terminal PDZ ligand of nNOS)正是連結這二個病理特徵的關鍵因子。該研究相關結果發表於《Nature Communications》。
該研究團隊利用液相層析質譜儀(liquid chromatography–mass spectrometry, LC-MS),成功篩選出和 tau 蛋白結合的 CAPON。在使用新穎的 App / MAPT 雙敲入(人類 MAPT 和含有致病突變的 App 基因)技術建立阿茲海默症小鼠模型後,他們將 CAPON DNA 插入小鼠的大腦,導致 CAPON 過度表現,隨後小鼠表現出顯著的神經變性、tau 蛋白升高和海馬迴( hippocampus)皺縮。簡言之,累積 CAPON 會增加阿茲海默症等相關病理特徵。反之,若小鼠缺乏 CAPON 時,tau 蛋白和 Aβ 以及神經變性和腦萎縮也隨之減少。接著,他們發現,長期的 Aβ 沉積會引發 CAPON 的過度表現,進而誘發 tau 蛋白病理機轉,最終導致細胞大量死亡。
以往有研究推測 CAPON 作為一氧化氮合成酶 (nitric oxidesynthase, nNOS),然後透過 NMDA(N-Methyl-D-Aspartate)路徑調節神經毒性。然而,該研究團隊發現,過度表現的 CAPON 會抑制活化態 Dexras1,然後活化 MEK-ERK 路徑,然後引發的粒線體 (mitochondria)功能障礙,導致細胞死亡。此外,他們更進一步發現,過度表現的 CAPON 不只會透過單一的細胞凋亡(apoptosis)或細胞焦亡(pyroptosis)或壞死(necrosis)路徑來誘導細胞死亡,而是二種以上路經參與在其中。
至於 CAPON 如何影響 tau 蛋白,他們指出酪胺酸(tyrosine)Y29 的硝化反應是引起 tau 蛋白發病的原因。然而,其中的機轉仍不清楚,目前亦無法確定 tau 蛋白是否為細胞死亡的殺手,未來仍須更進一步探討。
延伸閱讀:見微知著 眼液 Aβ 和 Tau 可望成為阿茲海默症預測新指標參考資料:
1. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-10278-x.
2. Neuron 20, 115–124 (1998).
3. https://www.drugtargetreview.com/news/44804/alzheimers-protein-found-suggesting-new-drug-target/
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