放長線釣大魚!用誘餌複製抗體,克服細胞移植和免疫療法的障礙

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在組織、器官移植時,常發生接受者的免疫系統對移植的組織產生移植排斥 ( transplant rejection ) ,常常因此導致移植失敗。移植排斥是一個十分複雜的免疫學現象,涉及細胞和抗體媒介的多種免疫損傷機制。現在,加州大學舊金山分校 ( University of California San Francisco, UCSF ) 的研究人員開發了一種新穎的方式,用來防止抗體引起的免疫排斥。

人類免疫系統之白血球抗原 ( Human Leukocyte Antigen,HLA ) 位於第六號染色體處,由數個基因共同控制。免疫排斥由供體與受體 HLA 的差異程度,決定了排斥反應的輕重。免疫抗體媒介的排斥已被證明特別難以克服,這是阻礙一些治療方法發展的一個重要因素。

降低免疫排斥,就更進一步接近移植成功

一般來說,除同卵雙生外,二個可以完全配對的 HLA 個體幾乎不存在,但供體與受體的配對盡可能地接近,是異體組織器官移植成功的關鍵。

近期出版的《 Nature Biotechnology 》中描述的新方法,是用「誘餌」受體捕獲抗體,並在抗體殺死治療性細胞(它們將其視為入侵的外來物質)之前,將其從循環中帶走。該策略也可能對器官移植有用。
該研究的資深作者 Tobias Deuse 博士說:「這種抗體媒介的排斥反應很難克服,因此,我們沒有試圖抑制患者的免疫系統,而是尋找讓患者可接受的細胞,並提高它們的存活率。」

用誘餌欺騙抗體,保護友好的外來細胞

細胞近年最大突破之一是嵌合抗原受體 T 細胞療法 ( chimeric antigen receptor T-cell therapy, CAR-T )。這些 CAR-T 療法通常用於治療特定形式的淋巴瘤,這是一種通常致命的癌症。雖然成功率不算低,但其實將它們部署到實體瘤中要困難得多。大多數 CAR-T 療法都是使用患者自身的細胞進行的,但所有類型細胞療法的長期商業可行性有賴於「同種異體」( allogeneic )細胞,是外部來源培養,可大量生產的治療細胞。

心臟移植外科的 Deuse 博士表示,與器官移植一樣,受體的免疫系統可能會將任何外來細胞,或由它們發育而來的組織視為異物並排斥它們,這個問題很可能成為任何類型的同種異體細胞移植的嚴重阻礙。他同時指出,同種異體 CAR-T 療法的臨床試驗結果比來自患者細胞的療法更差,因為這些自由漂浮的細胞比移植器官中的細胞更容易受到免疫攻擊。用於癌症治療或再生醫學的同種異體細胞療法容易受到抗體媒介的攻擊,這會降低它們的療效。

甲狀腺細胞、胰島 β 細胞和 CAR-T 細胞都可用來避免免疫排斥

通常,當抗體與細胞結合時,它會充當一種標籤,召喚免疫細胞與抗體結合,並啟動一個有效的過程來破壞被標記的細胞。為了阻止這種連鎖反應,研究團隊設計了一種方法,可以在抗體與細胞結合之前將其捕獲,從而阻止活化免疫反應。研究人員分別對三種類型的細胞:產生胰島素的胰島細胞( islet cells )、甲狀腺細胞 ( thyroid cells )和 CAR-T 細胞進行了基因工程改造,使每種細胞都能在其表面產生並展示大量稱為 CD64 的蛋白質。

在體外和啟用抗體依賴性的細胞媒介之細胞毒性 ( antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC ) 的小鼠中,過度表達 CD64 的人類和小鼠 iPSC 衍生的內皮細胞 (iPSC-derived endothelial cells, iEC) 逃避了 IgG 抗體的 ADCC 和補體依賴性細胞毒性。在這些工程細胞上, CD64 充當一種誘餌,緊密結合導致此類免疫排斥的抗體,捕獲抗體並將它們與工程細胞結合,因此它們不會活化免疫細胞。由這種方式獲得的抗體,可以為治療細胞提供強大的保護。

在設計實際應用於治療或移植細胞的細胞上測試該方法之前,還有更多工作要做。因為這些細胞在生物學上很不僅相當複雜,同時也昂貴且難以製造。但研究團隊希望研發的概念可以幫助開發普遍可用的同種異體細胞,這將使細胞療法的治療更便宜、更容易獲得,造福更多的患者。

延伸閱讀:愛滋治療新進展:Gilead 擴大開發免疫療法、首例幹細胞移植治愛滋女患者

參考資料:
1. https://www.nature.com/articles/s41587-022-01540-7
2. https://www.ucsf.edu/news/2022/12/424521/duping-antibodies-decoy-researchers-aim-prevent-rejection-transplanted-cells

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