全球尚未與疫情奮戰，並且科學家認為第二波感染有一定可能性發生，現階段多數地區，仍持續執行嚴格的個人衛生習慣和社交距離，來減少可能感染的人數。在發展出有效療法前，透過對現有的臨床數據審視，能夠幫助我們學著與 SARS-CoV-2 共存。為了達到此目的，本文集中關注較少被討論的，神經系統相關聯的 COVID-19 症狀。
根據美國疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 統計，感染的病患通常在接觸到病原體 2-14 天之後，會出現輕度到重度症狀，包括發燒、乾咳、喉嚨痛、頭痛和疲勞，甚至更嚴重的症狀如：呼吸困難和胸痛[2]。最近臨床也發現，COVID-19 除了會造成呼吸系統疾病外，也會對神經系統造成影響，進而造成生命危險。常見的神經性症狀包括頭暈、嗅味覺喪失、意識喪失或致命的缺血性、出血性腦中風[2]。
COVID-19 會導致包含神經系統在內的多重器官衰竭
一項來自武漢的研究顯示，約有 40% 病患會出現神經系統異常症狀[3]。這些神經異常症狀普遍出現在感染後症狀嚴重，且原本就有其他疾病的 65 歲以上患者中。美國疾病管制與預防中心將原本就患有高血壓、糖尿病、氣喘、肥胖、心臟病、肝或腎疾病和因為癌症治療、愛滋病或器官移植而造成的免疫不全症候群的病患歸為高危險族群。且新的研究指出年齡較小的孩童可能會出現類似川崎氏病 (Kawasaki disease) 的高度發炎症[4]。
性別也會影響受感染機率。因為在男性中，特別是患有心臟衰竭的男性與女性相比，擁有較高含量的 ACE2 (Angiotensin I converting enzyme 2) 受體，導致更容易感染到 SARS-CoV-2。新冠病毒透過 ACE2 受體附著並進入宿主細胞，此受體表現在許多組織，其感染可引起全身性症狀和多重器官衰竭。病患會出現許多併發症，包括：腎衰竭、心血管損害和凝血障礙。其他症狀還有早期的皮膚紅疹、呼吸困難、呼吸疾病引起的低血氧、嘴唇和臉部發藍，及手指和腳趾部位壞死。
與 COVID-19 相關的神經性疾病
嚴重的 COVID-19 病患會表現出因病毒造成的神經系統症狀。一項武漢醫院的研究發現病患的神經性症狀可分成：影響中樞神經系統 (會有頭暈、頭痛、意識喪失、急性腦血管疾病、共濟失調和癲癇發作等症狀)、另一類則表現在周圍神經系統 (有嗅覺、味覺和/或視覺喪失和神經痛等症狀)，還有一類是骨骼肌損傷[3]。
嚴重感染者也會出現意識喪失的症狀。COVID-19 已被發現會對意識 (例如:嗜睡、昏迷等) 和認知功能 (例如:精神混亂、譫妄等) 皆產生影響。當年長者罹患嚴重感染，急性腦血管併發症會導致缺血性或出血性中風。大多數的神經性症狀會在病患住院後的 1-2 天內出現。特別的是有些病患只表現神經性症狀，而沒有出現發燒、咳嗽、厭食或腹瀉等典型症狀。
新冠病毒感染也會影響腦組職，引發發炎反應，造成病毒性腦膜炎。大腦發炎引起的神經組織受損會產生如頭痛、高燒、嘔吐、抽蓄、意識障礙等症狀。
全身性感染和低血氧也會間接對腦功能有負面的影響，進而造成缺氧性腦病變[5]，造成腦水腫，病況較輕的患者可能會出現頭痛、焦慮、嗜睡和譫妄。較嚴重的患者可能會出現定向障礙 (無法辨識人、地、時，三個向度的定向感)、昏迷和腦癱瘓。此外，一部份的病患可能出現血栓，從而造成缺血性或出血性腦中風。
造成神經系統損害的可能機轉
一、病毒直接侵入大腦
對神經系統產生影響有直接和間接兩種途徑。目前的推測是病毒藉由血液和/或周圍神經的傳輸而進入腦中。一旦病毒感染並殺死宿主細胞，病毒顆粒會釋放到血液中，造成全身性感染並突破血腦障壁。
此外，病毒可以感染周圍神經，並延著神經進入到腦組織，或經由鼻腔中的嗅神經元來傳輸病毒[6]。已知冠狀病毒可以透過空氣飛沫 (產生於打噴嚏和咳嗽) 傳播，感染呼吸系統。因為嗅神經和嗅球位在鼻腔中，使其成為病毒在鼻腔表皮細胞和大腦間傳播的通道，如此病毒可能在早期感染階段進入到大腦中。
病毒透過血液或神經元侵入到腦組織的實際路徑尚未被實驗證明，還需要進一步的研究。嗅神經元受損可能是導致 COVID-19 病患嗅覺喪失的原因，有趣的是嗅覺喪失的同時並不會有鼻塞的情況發生。
二、缺氧和發炎性細胞激素使大腦受損
冠狀病毒會嚴重損害呼吸系統，病毒顆粒感染肺泡細胞和微血管，受感染的細胞會變成病毒製造工廠，生產更多新的病毒、感染更多細胞。最終，死亡的細胞與受損的微血管產生的液體聚積在肺泡中，受損和發炎反應會使肺泡壁增厚，造成氣體交換困難，產生呼吸系統疾病和肺炎。
呼吸困難會造成缺氧，增加腦組織中的無氧代謝和酸性代謝副產物堆積。為了清除這些堆積產物，大腦血管會擴張、增加血液流速，伴隨著腦血管通透性增加，使水分從血管進入細胞間質，而造成腦水腫。腦水腫屬於嚴重的併發症，腫脹會阻礙血液流動的速度，導致出血。如果患者缺氧的狀態持續，會癱瘓 COVID-19 病患的大腦活性，逐漸惡化產生嗜睡，甚至是昏迷。
冠狀病毒也會誘發細胞激素風暴，損害腦細胞。單從目前的細胞培養實驗來看，此種病毒可能直接感染腦中微膠細胞 (microglia) 和星狀細胞 (astrocyte)，增加細胞激素 IL-6 (Interleukin-6) 產生，使 COVID-19 症狀加劇。
與 ACE-2 相關聯的腦血管疾病
重症患者體內的 D-dimer (血液凝塊形成與降解的指標) 升高和血小板嚴重減少，會使血液凝塊在血管中形成，阻礙血液循環，造成缺血性腦中風，或使血管破裂產生腦出血。此外，由全身性感染引發的細胞激素風暴，與呼吸系統受損造成的缺氧會加劇病患的症狀，增加罹患腦血管疾病的機率。ACE-2 是一個控制血壓的重要蛋白，病毒與 ACE-2 結合會抑制其功能，導致血壓升高、增加出血性中風的機率。
總結
綜合上述，COVID-19 不只會造成呼吸系統疾病，也會影響包括神經系統在內的多重器官。嚴重感染的年長病患會因為自身原有的疾病，更容易表現神經性症狀。而喪失嗅覺和味覺，則為通常為無症狀帶因者首先出現的異常狀況。因此，在沒有出現冠狀病毒感染的其他症狀情況下，嗅味覺喪失被認為是疾病感染的早期跡象[7]。有出現嗅味覺喪失的人應該嚴格實行自我隔離，以限制病毒傳播。
僅出現神經性異常症狀的病患，也應該要進行新冠病毒的檢測。且重症患者有可能罹患神經性症狀：包括頭痛，甚至是會危害生命的腦中風或腦出血，因此醫療人員應密切監測 COVID-19 病患的大腦功能和活性。
翻譯：Lucy
編輯：Ray
參考資料：
- https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html
- https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159120303573?via%3Dihub
- https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2764549
- https://www.nytimes.com/2020/05/13/health/coronavirus-children-kawasaki-pmis.html
- https://www.bmj.com/content/368/bmj.m1091https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163592/
- https://www.nytimes.com/2020/03/22/health/coronavirus-symptoms-smell-taste.html
- https://geneonline.news/en/2020/05/18/a-review-of-neurological-symptoms-in-covid-19-patients/?doing_wp_cron=1590376980.5585639476776123046875
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