利弊相依!基因剪刀 CRISPR 可能破壞基因組穩定性

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CRISPR 基因編輯技術已被證明在癌症、肝病及遺傳性疾病治療上具有十足潛力,但就像所有療法一樣,利與弊總是同時存在。最近以色列特拉維夫大學(Tel Aviv University, TAU)研究團隊就發出警告,指出 CRISPR 療法具有破壞基因組的潛在風險,團隊認為,遺傳物質丟失不僅可能造成基因組不穩定,在極端情況下甚至可能導致癌症。

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剪切後的 T 細胞超過 9% 丟失大量遺傳物質

為了確認 CRISPR 剪切可能造成的潛在損傷風險,TAU 研究團隊最近重複了 2020 年賓州大學(University of Pennsylvania)將 CRISPR 應用於 T 細胞的臨床試驗。在該實驗中,賓州研究人員從捐贈者體內取出 T 細胞後,表達了一種靶向癌細胞的工程受體,為了避免改造後 T 細胞攻擊捐贈者體內細胞,研究者同時也用 CRISPR 破壞了編碼著原始受體的基因。

而在《Nature Biotechnology》上最新研究中,TAU 研究人員在與當初完全相同的位置:第 2、7 和 14 號染色體上剪切了 T 細胞的基因組,隨後使用單細胞 RNA 測序(scRNA-Seq)各別分析每個細胞,並測量其中每個染色體的表達水平。

透過單細胞 RNA 測序技術,團隊在一些細胞中檢測到遺傳物質顯著損失,以 14 號染色體為例,剪切後約有 5% 細胞顯示出很少或甚至沒有該染色體的表達。而當 3 個染色體同時被剪切時,損傷情況更為加劇,分別有 9%、10% 和 3% 細胞無法修復在 14、7、2 號染色體上的斷裂。

綜合來看,研究結果顯示,用 CRISPR 技術基因編輯後的 T 細胞有超過 9% 丟失大量的遺傳物質,這種損失除了造成基因組不穩定,甚至可能導致癌症發生。

TAU 醫學院博士 Uri Ben-David 與其研究助理 Eli Reuveni 解釋,人體細胞中的基因組經常由於自然原因而斷裂,但它們通常能自我修復,不會造成任何傷害。但有時候一些染色體無法恢復或甚至整個染色體丟失,基因組的穩定性就會受到破壞,也就是經常在癌細胞中看到的情況。

「雖然用 CRISPR 療法剪接 DNA 是出於治療癌症的意圖,但在極端情況下,可能反倒促進惡性腫瘤。」

CRISPR 療法可能造成基因組不穩定

基於這項研究結果,團隊警示在使用 CRISPR 療法時應格外小心。他們也為特定醫療程序提出了風險較小的替代方案,同時建議進一步研究兩種潛在的解決方針:減少受損細胞的產生或辨別受損細胞,並在用於患者之前將其去除。

領導研究的 TAU 神經生物學、生物化學和生物物理學學院 Adi Barzel 博士和其博士生  Alessio Nahmad 強調,團隊相當明白 CRISPR 技術的優點,事實上在其他研究中,他們甚至已經開發出基於 CRISPR 的療法,其中還包含一項相當具有前景的 AIDS 療法。進行這項研究的主要目的是希望在推進技術的同時,警惕其可能存在的潛在風險。

「儘管聽來矛盾,但作為科學家,我們為自己的作法感到非常自豪,因為我們相信這就是科學的本質:我們不會『選邊站』。無論是正面或負面的,我們會檢查問題的所有面向,然後找出答案。」

延伸閱讀:2022 上半年財報可觀,AZ 自臨床試驗名單剔除兩項 mRNA 候選藥物

參考資料:

1.Nature Biotechnology ,2022,https://www.nature.com/articles/s41587-022-01377-0

2.https://www.eurekalert.org/news-releases/959726

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