卵母細胞會記憶!孕前高血糖環境增加嬰兒患糖尿病機率

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糖尿病是一種慢性疾病,目前沒有根治方法,需要長期透過調整飲食、生活習慣搭配藥物控制才能維持正常血糖,因此從早期預防糖尿病發生成為一項重要的公衛議題。目前已知道具有糖尿病家族史者、或者母親懷孕時罹患妊娠糖尿病,都是造成患有糖尿病的危險因子。

近期一項發佈於《Nature》論文,更從表觀遺傳學的角度,指出孕前暴露在高血糖環境中,會使得卵母細胞 DNA 經歷甲基化(methylation)修飾,進而使得幼兒患有慢性糖尿病機率增加。這項由中國浙江大學醫學院發表研究帶來糖尿病防治的新觀點,有別於妊娠糖尿病風險因子,此研究說明透過控制孕前母親體內的血糖環境,可以從根本預防後代患有糖尿病。

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高血糖環境增加子代罹患糖尿病機率

為了瞭解女性孕前的環境因素如何改變子代罹患糖尿病機率,浙江醫學院黃荷鳳博士研究團隊建立母鼠模型,以排除高血糖持續對胚胎和胎兒發育影響,他們將受過高血糖刺激的卵母細胞進行體外受精,並將胚胎移植至健康小鼠體內長成後代,觀察其代謝特徵是否異常。

結果發現,子代出現葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)的血糖異常症狀,也就是高血糖環境增加了子代對慢性糖尿病的易感性。該研究團隊更提出更深入的分子機制,解釋子代罹病率增加的原因。

圖片來源:黃荷鳳教授研究團隊

卵母細胞甲基化修飾為元兇

造成小鼠後代容易患有糖尿病的原因,是由於母鼠的卵母細胞缺乏 TET3(TET methylcytosine dioxygenase 3)蛋白,TET3 與慢性疾病發生的調控機制有關。團隊指出母鼠的高血糖環境會造成 TET3 濃度不足,再使得受精卵去甲基化不足(insufficient demethylation)、或過度甲基化(hypermethylation)效應。

至於 TET3 不足與胰島素分泌量異常之間的關聯,關係到另一重要基因 GCK(glucokinase gene)。GCK 參與胰島素分泌的作用,受精卵複製與分裂過程中,由於過度甲基化造成 GCK 基因表達量低,共同導致胰島素分泌不足,因此子代便隨著年齡的增長而增加對糖尿病的易感性。

孕前血糖控制為糖尿病防治新策略

這項研究不僅在小鼠模型中獲證實,一些糖尿病孕婦的臨床表現也支持此假說。該團隊取得來自中國杭州與上海醫院的糖尿病患者未成熟卵母細胞樣本,同樣發現 TET3 蛋白不足、GCK 基因表達量低的現象。

這項研究有別於過往著重孕婦妊娠糖尿病的風險因子,更關鍵指出孕前的血糖環境會藉由表觀遺傳修飾帶來疾病風險。計畫主持人黃荷鳳教授表示,生殖環境造成的跨代遺傳現象,為預防和控制慢性病糖尿病提供了嶄新的介入策略。

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參考資料:

1/ Nature, 2022; https://www.nature.com/articles/s41586-022-04756-4

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