肺癌的成因長年與吸菸密切掛鉤，然而一項由 Nature 發表的全球性研究打破了這項既定印象。這份來自 Sherlock-Lung 計畫的研究，聚焦於來自 28 個地區、共 871 名從未吸菸的肺癌患者（Lung Cancer in Never Smokers, LCINS），以全基因體定序（Whole Genome Sequencing, WGS）技術分析其基因變異，揭露環境暴露與突變之間的密切關聯。
研究發現，這群不吸菸的患者仍受到環境中隱形致癌因子的影響，特別是 PM2.5 空氣懸浮微粒、馬兜鈴酸（Aristolochic Acid）以及端粒縮短的交互作用，構成肺癌發展的複雜圖譜。
台灣特有突變：馬兜鈴酸與 SBS22a 之關聯性
其中，最令人矚目的發現之一是突變特徵 SBS22a（Signature SBS22a），該特徵過去主要見於腎臟與肝臟癌症，與一種名為馬兜鈴酸的中草藥致癌物有關。研究指出，SBS22a 幾乎專屬於台灣患者，在 36 名表現此特徵的患者中，有高達 88.9%（32人）來自台灣。
這是首次有實證顯示馬兜鈴酸亦可在肺癌基因體中留下致癌痕跡。SBS22a 在這些患者的突變中多為早期克隆（early clonal mutations），顯示暴露時間點可能早於腫瘤形成初期。研究並發現 SBS22a 常與另一突變特徵 SBS12 同時出現，而 SBS12 則常見於腎臟與肝臟癌變，強化這些突變與代謝器官毒性之關聯。
空汙與突變累積：SBS4 與 SBS5 成為肺癌關鍵信號
相較之下，研究也分析了另一項重要環境因子──空氣污染。透過全球 PM2.5 數據建模，研究團隊發現居住在高汙染地區的患者，其突變累積量顯著提升，且具有明確「劑量反應效應（Dose-response Effect）」。
在這些高污染地區的患者中，TP53 驅動基因突變更為常見，端粒顯著縮短，並伴隨三大突變特徵明顯上升：
- SBS4：與吸菸相關，增加 3.9 倍
- SBS5：鐘型突變，增加 76%
- ID3：與吸菸及粒子污染相關之插入缺失突變
這些基因變異在基因體中的分布具有結構性，顯示污染粒子或透過氧化壓力等機制，誘發 DNA 損傷與修復異常，逐步推動細胞轉化為癌細胞。
二手菸影響有限，空汙成肺癌實質威脅
令人意外的是，雖然觀察性研究曾指出二手菸與肺癌風險有關，本研究在基因層級並未發現明確的突變訊號或驅動基因改變與二手菸直接相關。SBS4 在曾暴露於二手菸的患者中僅出現於極少數（3人，約1.2%），且該簽名未廣泛活躍。
模擬實驗亦顯示，若有足夠顯著的 SBS4 活性，應能在絕大多數樣本中檢出。因此推論，二手菸即使存在一定健康風險，但其在誘發基因突變方面的「致突變性（mutagenicity）」極低，難以對 LCINS 發展產生關鍵性影響。
肺癌防治視野須拓寬，環境治理不可忽視
此項研究向世人宣告：「不吸菸」並不等於「不會得肺癌」。馬兜鈴酸的突變指標在台灣現身，空氣污染造成的基因損傷更如影隨形，在遺傳與分子層面留下長久烙印。
公共衛生政策與癌症防治策略應重新思考：是否要納入中草藥安全監管？空氣品質標準是否足夠嚴格？
這場科學探索猶如一盞燈，照亮那些潛藏在生活角落、無形無聲卻強大致命的致癌之力。肺癌的預防，從「不吸菸」到「保護呼吸」，唯有深入基因體的理解，才能讓我們真正從根源對抗這個沉默殺手。
