先天性遺傳疾病或基因變異對個人健康會有很大的影響,猶如電腦的硬體出現問題,功能理所當然會受到衝擊。但近年的研究發現表觀遺傳 (epigenetic) 問題也會影響基因表現,猶如電腦軟體失控而影響硬體的表現。目前已知和表觀遺傳學相關的疾病非常繁雜多樣,涵蓋癌症、心血管疾病、代謝失調,甚至是神經系統病變 [註 1]。隨著 CRISPR 等基因編輯技術日益發達,未來可望能直接修補造成遺傳疾病的基因突變,患者也將因此有機會痊癒。但對於有表觀遺傳疾病的患者,他們的 DNA 其實沒有問題,只是因為甲基化或結構受到干擾而出現異常基因表現。這樣的問題,有辦法治療嗎?

表觀遺傳疾病的挑戰:以亨丁頓舞蹈症為例

亨丁頓舞蹈症 (Huntington’s Disease) 被認為是典型表觀遺傳失調的神經退化性疾病,起因於第四對染色體 CAG 序列異常重複,而其病理機制除了因為突變基因產生的異常蛋白質產物會堆積在腦部並破壞神經元,亦包含表觀遺傳相關因素,如:

  1. 與神經元新生相關的基因之起動子區域 (promoter region) 發生 DNA 甲基化,導致腦部無法產生新的神經元填補遭破壞的神經細胞。
  2. DNA 纏繞的組蛋白 (histone) 之乙醯化受阻,進而影響基因轉錄和染色質重塑。
  3. 非編碼 RNA (即不會被轉譯為蛋白質的 RNA 序列) 的活性改變,進而影響轉錄作用和轉錄後的相關修飾機制。

目前有愈來愈多證據顯示這些表觀遺傳變化會改變分子機制,進而造成神經傷害並且阻礙神經元新生,最後會導致嚴重的腦部神經系統退化和認知功能障礙。那麼,目前對於這些負面的表觀遺傳修飾,臨床上有藥物可治療嗎?

HDAC 抑制劑:備受矚目的表觀遺傳修飾藥物

表觀遺傳的變化具有可逆性,所以理論上只要能精準鎖定目標基因的關鍵區域,投予表觀遺傳修飾藥物就能改變基因表現狀態,也因此表觀遺傳可能涉及的相關發病途徑都可考慮做為治療疾病的藥物標的 [註 2、3]。目前關切度非常高的一系列藥物,稱為組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制劑 (HDAC inhibitors),其作用原理源自組蛋白會受到乙醯化轉移酶 (histone acetyltransferase, HAT) 和去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC) 所調控,HAT 會促進組蛋白的乙醯化而啟動 DNA 轉錄;HDAC 則有相反的作用。是故 HDAC 抑制劑可讓被抑制的基因表現活化,有機會讓神經再生的基因重新啟動而修補亨丁頓舞蹈症突變基因所造成的腦部破壞。另外,利用非編碼 RNA (miRNA、shRNA、ss-siRNA) 選擇性默化 (silence) 突變基因也是一種治療策略,可阻止突變基因的蛋白質產物堆積而對神經細胞造成危害。許多測試這種機制的動物試驗均發現異常蛋白質的聚集情形在用藥後已明顯減少,實驗動物在運動行為能力上也有所改善。

組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制劑 (HDAC inhibitors)示意圖。來源:https://www.researchgate.net/figure/256449491_fig1_Fig-1-Histone-acetyletransferase-HAT-and-histone-deacetylase-HDAC-families

組蛋白去乙醯酶 (histone deacetylase, HDAC) 抑制劑 (HDAC inhibitors)示意圖。來源:https://www.researchgate.net/figure/256449491_fig1_Fig-1-Histone-acetyletransferase-HAT-and-histone-deacetylase-HDAC-families

延伸閱讀:表觀遺傳大革命:現代生物學如何改寫我們認知的基因、遺傳與疾病

心血管疾病:表觀遺傳治療的終極目標

受到飲食和生活型態的影響,心血管疾病目前在世界各國的十大死因排行榜大多高居前三名。不過愈來愈多證據顯示心血管疾病亦由表觀遺傳因素所啟動,這也成為近年新興的熱門研究領域。雖然作用機制尚未釐清,但許多研究指出表觀遺傳的改變可能會導致動脈粥狀硬化、心臟衰竭、心律不整、或其他心血管相關疾病 [註 4]。例如: 在動脈粥狀硬化的病人身上經常可看到血管平滑肌細胞的雌激素受體基因 ESR1 與 ESR2 高度甲基化 [註 5、6],而心肌病變的病人中也常會出現 AMOTL2、PECAM1、ARHGAP24 這三個與血管生成相關的基因受到不同程度甲基化而改變基因表現 [註 7],導致末期心臟衰竭病人之血管系統及心臟發生重塑。值得大家注意的是,許多環境因子可能是表觀遺傳改變的推手,包括飲食、吸菸、空氣汙染等。孕期的飲食可能影響胎兒的特定基因之 DNA 甲基化模式,進而改變體重、血壓等基因的表現。環境中的有毒金屬、空氣汙染、和菸害也被認為會影響 DNA 的甲基化而提高心血管疾病的風險 [註 8]。舉例來說,F2RL3 是個參與血小板活化、內膜增生、和發炎反應而影響心血管功能的基因,吸菸就可能會改變它的 DNA 甲基化情形,導致心血管疾病的風險提高 [註 9]。

未來展望:表觀遺傳不容小覷

表觀遺傳與各種疾病的相關性逐漸受到關注,近年也有許多藥廠和生技公司著力設計參與表觀遺傳相關作用途徑的治療藥物,基礎研究和臨床研究也正在蓬勃發展。未來全球表觀遺傳藥物的市場到 2020 年時預計可達到 8.9 億美元,而且更重要的是,由於表觀遺傳的相關作用在不同族群之間所造成的影響不盡相同,因此單一藥物未必能在所有族群或患者發揮相同療效,客製化治療將會變得非常重要。由此可知,西方傳統的大藥廠在表觀遺傳藥物未必能再獨霸全球,亞洲新興藥廠在這個崛起的領域上若能積極投入,也可望能打下一片天。

延伸閱讀:開拓大腦色彩新視界

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:[email protected]

參考文獻:
1. Heerboth S et al. Genet Epigenet 2014; 6:9-19.
2. Lee J et al. Neurotherapeutics 2013; 10:664-76.
3. Gray SG. CNS Neurosci Ther 2010; 16:348-61.
4. Abi Khalil C. Ther Adv Chronic Dis 2014; 5:178-87.
5. Post WS et al. Cardiovasc Res 1999; 43:985-91.
6. Kim J et al. Biochim Biophys Acta 2007; 1772:72-80.
7. Movassagh M et al. PLoS One 2010; 5:e8564.
8. Pacchierotti F et al. Biomed Res Int 2015; 2015:123484.
9. Breitling LP et al. Am J Hum Genet 2011; 88:450-7.

Share.
error: 注意: 右鍵複製內容已停用!