阿茲海默症診斷和治療明日之星:胞外體

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胞外體(Exosome,或稱外泌體)是由細胞質膜內陷所形成直徑大小 30~150 nm 的脂質雙層膜小囊泡,為細胞外囊泡(Extracellular vesicles)的一種。它會攜帶 DNA、RNA、蛋白質、醣類、脂質等多種因子,可做為細胞間訊息傳遞的媒介。因此,在各種健康生理功能與疾病模型中都可發現胞外體參與其中,主要透過分子訊息傳遞,進而調控許多病理過程,包括多種癌症和神經退化性疾病等。

胞外體與阿茲海默症的進程

多數研究指出,β 類澱粉蛋白斑塊(Beta-amyloid plaques, Aβ)的過度製造與堆積,以及 Tau 蛋白造成神經纖維糾結(Neurofibrillary tangles)的形成,會導致腦部神經細胞間的連結喪失功能,促使神經細胞凋亡,是阿茲海默症
主要致病原因之一。

另有研究顯示阿茲海默症病患腦部組織的胞外體富含 Aβ 和 Tau 蛋白,推論可能與阿茲海默症發展有關。因為胞外體會攜帶毒性 Aβ 和高磷酸化的 Tau 蛋白(p-Tau),並在神經元細胞中傳遞,參與折疊錯誤蛋白質的聚集及累積,進而促進阿茲海默症疾病的發展。但是,胞外體同時也參與 Aβ 和高磷酸化 Tau 蛋白的清除,具有神經保護功能。研究顯示,若將神經元 胞外體注入前類澱粉蛋白質(Amyloid precursor protein, APP)轉基因小鼠的大腦中,將可減少 Aβ 蛋白沉積,主要是因為神經元胞外體表面的醣神經鞘脂質(Glycosphingolipids)可與 Aβ 結合,並帶至小神經膠質細胞(Microglia cell)代謝清除。

胞外體可望成為阿茲海默症生物標記

由於胞外體可自血液、唾液、腦脊液、尿液等不同體液中分離出,也因為其取得的便利性及特殊結構和功能,將可作為阿茲海默症診斷的生物標記。

根據臨床前研究報告指出,血液中 胞外體內的 Aβ1-42 、p-Tau 181 與 p-Tau 396可作為阿茲海默症疾病進程的生物標記,以此 ˇ 個蛋白一同用來進行阿茲海默症檢測,其敏感度可達 96%。而且,隨著阿茲海默症病患從無症狀到確診,其 Aβ1-42會逐漸升高,因此可作為疾病進展或治療效果的生物標記。

胞外體具有治療阿茲海默症潛力

胞外體原本就存在人體內,具有較高的生物相容性和低免疫反應的特性,因此可作為治療藥物或藥物傳輸載體。

有研究指出,將間質幹細胞分泌的胞外體給予阿茲海默症疾病小鼠模型,可促進其側腦室下區的神經再生,並改善 Aβ1-42 所引起的認知功能障礙。

另一研究指出,將治療阿茲海默症的 BACE1 siRNA 以電穿孔方式載入 RVG 基因修飾的樹突細胞所分泌之胞外體中,再將此 胞外體注射入小鼠體內,可抑制 BACE1 基因與蛋白表現,以及降低小鼠大腦中的 Aβ 含量。

除了上述的 2 種特性,胞外體亦具有可通過血腦屏障和攜帶特定藥物之特性,在阿茲海默症治療潛力上值得期待。

延伸閱讀:閃耀醫藥界的新星:胞外體全球發展現況與願景

參考資料:
The biology, function, and biomedical applications of exosomes. Science 367, 640, 2020
Diagnostic and therapeutic potential of exosomes in Alzheimer’s disease. Journal of Neurochemistry 156, 162, 2021

作者:洪心惠 & 廖佑倫/生醫商品化中心 – 藥品領域
校稿:基因線上編輯部

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