白血球誘導腦癌細胞鐵依賴型細胞死亡,患者存活率卻降低!

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癌細胞壞死(necrosis)程度常被用於判斷患者的後續治療成果,但攻擊性神經膠母細胞瘤(aggressive glioblastoma)患者卻出現癌細胞壞死數量越高,患者存活率降低的情形。賓州大學醫學院小兒科、生物化學、分子生物學助理教授 Wei Li 博士所帶領的研究團隊,發現某一種白血球可能是造成這些癌細胞壞死高但患者存活率降低的原因,研究結果登上《Nature Communications》期刊。

新型態細胞死亡模式 Ferroptosis

癌細胞壞死過去往往歸因於慢性局部出血(chronic ischemia),但近年來科學家觀察到一種新型態的細胞死亡模式,叫做鐵依賴型細胞死亡(ferroptosis)主要是一種鐵依賴的氧化損傷,因為細胞內活性氧生成與降解失衡,且細胞抗氧化能力降低,致使脂質活性氧累積引發。由於能使癌細胞死亡,進而抑制癌細胞成長或防止神經退化疾病發生,ferroptosis 於國際上取得不少關注。

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2 階段證明嗜中性白血球能促進 ferroptosis  

該研究團隊在觀察神經膠母細胞瘤的動物模型時,發現一種由嗜中性白血球(neutrophils)引發的 ferroptosis。嗜中性球是一種白血球,研究團隊注意到它會出現在神經膠母細胞瘤癌細胞死亡的位置。

而為進一步理解嗜中性白血球在 ferroptosis 扮演的角色,他們執行 2 階段實驗。首先,降低動物模型中嗜中性白血球的數量,結果動物模型中癌細胞的壞死數量也接連減少。接下來,他們將嗜中性白血球分離出來,並在實驗室中針對癌細胞進行實驗,結果顯示出嗜中性白血球能抑制癌細胞增生。

再來,他們發現,嗜中性白血球能透過將含有骨髓過氧化酶(myeloperoxidase)的顆粒轉移到腫瘤細胞中,誘導腫瘤細胞內脂質過氧化物(lipid peroxides)的鐵依賴性累積。骨髓過氧化酶的抑製或消耗會抑制嗜中性白血球誘導的腫瘤細胞的細胞毒性。更進一步來看,腫瘤內穀胱甘肽過氧化酶 4(glutathione peroxidase 4)的過度表現或醯基輔酶 A 合成酶長鏈家族成員 4(acyl-CoA synthetase long chain family member)耗竭,降低腫瘤的壞死和侵襲性。

壞死性發炎可能是患者存活率降低的原因?

該研究團隊發現中推論到,在神經膠母細胞瘤腫瘤早期發展過程中,所引發的局部出血會吸引嗜中性白血球到組織損害的部位,導致正反饋迴路,最大程度地擴大神經膠母細胞瘤 ferroptosis  的進展。

然而儘管他們對癌細胞壞死原因有多一點了解,但仍不確定為何神經膠母細胞瘤細胞  ferroptosis 反而降低臨床前和臨床患者的整體存活率,但他們懷疑受精卵形成的腫瘤細胞分泌促使腫瘤原因子和/或其他免疫細胞(例如小膠質細胞)的招募聚集和活化,可能是導致如某些在神經膠母細胞瘤小鼠模型中觀察到會導致神經發炎(壞死性發炎)和腦細胞激素風暴的非自主腫瘤效應,最終引發不可逆的腦水腫、惡病質、多器官功能障礙和死亡。另外,嗜中性白血球是如何抵達癌細胞也是一大問題,不過這都需進一步研究。

該研究結果可望成為未來神經膠母細胞瘤療法的研發基礎,進而創造更有效益的治療策略。Li 博士也說道:「未來若我們能夠開發出預防壞死的治療方法,那麼這些腫瘤的侵襲性可能會降低,這可能對膠質母細胞瘤患者非常有幫助。」

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參考資料:
1. Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-18355-2
2. https://news.psu.edu/story/639884/2020/12/07/research/white-blood-cells-may-cause-tumor-cell-death-thats-not-good-news

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