糞菌移植 FMT 產業現況和 3 大挑戰-第五屆亞洲微生物體趨勢論壇

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由圖爾思生物科技公司舉辦的第五屆亞洲微生物體趨勢論壇於今日(1/16)早上在中研院展開。大會專題演講由大會主席暨台大醫院 吳明賢 院長分享。

醫學微生物研究第一個黃金時期,由第一個發現微生物的 Antonie van Leeuwenhoek、發現炭疽桿菌、結核桿菌和霍亂弧菌的 Robert Koch、創造狂犬病和炭疽病疫苗的 Louis Pasteur 三位微生物專家開啟。

3 歲以前的微生物發展很重要,決定人的一生

地球約有 5X 1030 個微生物,人類腸道菌有 1014 個,人類基因體數約 3X109(約 1 萬本書),微生物基因體數有 3X1013(約 100 萬本書)。人類 3 歲以前的微生物體發展非常重要,3 歲時,微生物和其基因體會定型,稱為原生性基因體(primary genome)。3 歲以後,主要是由其他微生物和其衍生性基因體(secondary genome)變化影響人體。

腸道菌透過代謝、免疫、血液、腸腦軸等路徑調控人體

腸道菌負責人體代謝和免疫,例如,藉由將食物代謝短鏈脂肪酸、膽酸等路徑,就像人類的金融體系負責能量的儲存和消耗,或者微生物相關分子(microbe-associated molecular patterns, MAMP)來活化免疫系統,就像司法體系的辨認敵我、懲奸除惡。腸道菌也會透過周邊血液來影響免疫系統,近來更發現,腸道菌會透過腸腦軸(gut-brain axis)影響大腦。

然而,當腸道菌失衡時,容易造成發炎性疾病,如關節炎、過敏性發炎、胰臟炎、自體免疫性腦炎等。另外,腸道菌與神經系統(自閉症)、腦神經疾病(巴金森氏症)、肝病、呼吸疾病、自體免疫性、腫瘤、代謝疾病、心血管疾病有關。

如何拯救我們的腸道菌?

可以透過飲食、抗生素、異生物質(xenobiotic)來調控我們的腸道菌。其中,天然食物,如大蒜,抑制紅肉 TMA,對心臟很好,高纖低肉和地中海飲食也會對人體也有益。反之,人工甘味,人工添加食品,對腸道菌平衡不好。

由一個臨床案例得知,在抗生素給後,改變腸道菌,治療淋巴癌。其他研究指出,抗生素治療非感染性疾病,如大腸激躁症(irritable bowel syndrome, IBS)、發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease, IBD)、肝性腦病變(Hepatic Encephalopathy)等。

呷賽也能治病:糞菌移植 (fecal microbiota transplant, FMT)

已知,FMT 可用來治療偽膜性腸炎、發炎性腸病、腸躁症、代謝症候群。也有研究指出,過濾後的無菌糞水也能治療困難梭狀芽孢桿菌感染症(Clostridium difficile infection, C. difficile 感染)。

除了腸道疾病之外,以 FMT 治療神經疾病、免疫性疾病、代謝症候群、癌症、體重控制(減重或增重)的研究或臨床試驗也越來越多。

FMT 副作用及可能疑慮?

FMT 真的百利無一害嗎?吳院長表示,未必,過去有二個 FMT 死亡案例,主因是產生 E-Coli 相關抗藥性,造成藥物失效。其他研究也指出,FMT 可能導致腹部不舒服、其他病原體感染、誘導慢性病(糖尿病、代謝症候群等)、巴金森症風險等副作用。

FMT 衍生問題,包含供體(donor)選擇、作用機轉(Black Box)、長期安全性等。例如,捐贈者腸道菌狀況好壞的認定,不知道作用機轉,十年後的狀況判定。

最佳化 FMT 所面臨的三大挑戰

一個好的 FMT 治療,會面臨到製造過程、病患的原生(Pre-existing)微生物體、疾病期望的效果這 3 個大挑戰。

1. 製造過程
FMT 來源有自體 FMT、家人親戚、單一糞便銀行(stool bank)、多位捐贈者混合、糞便產品無菌分離、經過醫學臨床試驗的益生菌(probiotics)。因此,選擇合適的捐贈者或菌種,確認理想分類學組成,施打方式(口服膠囊、灌腸、內視鏡),都是必須要解決的挑戰。

2. 患者的原生微生物體
在 FMT 之前,須確認患者的微生物體狀況,以及多發性抗藥性患者是否優先 FMT?另外,患者出現 C. difficile 感染,需考慮更換方式。也可考慮先使用抗生素治療患者,除去壞菌,再使用 FMT

3. 疾病期望的效果
FMT 之後,可能會影響宿主的營養、代謝、免疫、發炎狀況,進而影響療效。

FMT 演變進化

FMT 一開始就像中藥的黃龍湯,進展到第二階段有標準化的產品,第三階段為精準化,到現在特徵配方菌,如基因編輯菌、生物合成菌等。

FMT 臨床或研發現況

次世代微生物體的發展以全譜微生物組產品和合理選擇微生物產品為主。以微生物為基礎的藥物研發代表性公司,如下

在一項第 3 期臨床試驗中,與安慰劑相比,Seres 的 SER-109 糞便純化製劑可顯著降低C. difficile 復發風險 30% 以上。在一項第 2 期臨床試驗中,Finch  的 CP101能顯著預防 C. difficile 復發風險。

另外,各大藥廠也透過收購生技公司或與他們合作,開發相關 EMT。例如,Gilead 支持 Second Genome,Takeda支持 Enterome,Janssen支持 Vedanta。

走向因果,回歸培養

最後,上述的研究最重要的一點,還是要回歸到微生物的培養。養出菌,才能分析,釐清其功能和機制,以及其因果關係,最終才能在推動精準醫學的發展有所貢獻。

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