生技革命的地下引擎：農業基因科技如何成為關鍵應用技術的搖籃

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公路兩旁只有碎石塊和乾枯的雜草，偶爾有幾撮矮樹叢點綴。兩千年前，這裡是耶穌生活和佈道的中心地，由此掀起了一波席捲全球的宗教革命。但現在很難想像，佇立在以色列北方加利利荒漠中的這棟米色建築物，竟是未來生技革命的先鋒之一。這棟建築物正是 Protalix Biotherapeutics 的主要生產中心，核心技術是用胡蘿蔔細胞生產蛋白質藥物 … …

關鍵技術一：植物製藥

基改食物的爭議持續延燒，但農業基因科技在數年前已悄悄的開始轉型，往更創新而劃時代的應用邁進。將農作物轉化為製藥工廠是最早期的研究方向之一，甚至現在已經有專有名詞描述這個領域 – pharming (取農業 farming 的諧音和製藥 pharma 的意象結合而成)。Protalix 正是 pharming 的先驅之一：在 2012 年，其利用胡蘿蔔細胞培養系統生產的酵素藥物，獲得美國食品藥物管理局 (US FDA) 核准成為罕見疾病 Type 1 Gaucher’s Disease 的長期酵素替代療法 (enzyme replacement therapy , ERT) 用藥，為植物生產的蛋白質藥物之全球上市首例。植物生產系統擁有多項好處，如對培養環境的耐受性較高、可接受多樣化的培養條件、不帶有人類或動物病原、培養基不須添加任何動物製品、可表現的蛋白質種類較多、蛋白質表達速度較快等等。而相較於 Protalix 的細胞培養作法，美國和加拿大有許多公司則採用大規模室內栽培的方法，利用菸草的近親 Nicotiana benthamiana 企圖生產單株抗體、疫苗、和酵素藥物。其中最著名的產品是在2014年西非伊波拉風暴時，用於治療染病的兩位美國傳教士和七位歐洲志工之 ZMapp 單株抗體。由於菸草葉在 6-7 天內即可生產大量的單株抗體，再加上許多跨國香菸企業挾著栽種經驗和轉型需求提供投資和支援，讓這方面技術進展迅速。而由於跨國大藥廠目前幾乎都已建立完整的動物細胞培養和生產設施，因此對植物細胞生產模組投資意願不高；所以未來這方面的新藥開發可能是由人口龐大而亟需可自主的便宜藥物生產源之國家主導，如巴西、印度目前都已有計畫在實施中。

關鍵技術二：基因迴路板

現在是資訊科技當道的時代，但人手一支的各類行動裝置，其背後的驅動模組其實就是各種電子元件組成的電路板，由各組件透過互動和發揮各自的功能，完成指令和運算。而在系統生物學界，利用各種基因組成類似電路板的基因迴路板 (biocircuit) 是研究人員日以繼夜想完成的目標，因為這種迴路板將會是構成生物電腦的基礎。試想，若以後節律器不須靠電池的電力，而是直接裝設迴路板偵測異常、執行節律功能、同時可從周邊血液擷取養分，那就可避免掉大量為更換電池而進行的節律器手術，患者的預後和壽命也都可獲得提升。此外，糖尿病患者的胰島素調節、家禽/家畜農舍的病原偵測、核電廠周邊土壤的輻射外洩、甚至空氣和水源的污染物監測等，都可望因迴路板和生物電腦的引進而出現顛覆性改變。那農業基因科技在這邊又能扮演什麼樣的角色？在自然界，動物有感官和行動力，所以著重在感覺和運動系統之間的快速反應和神經傳遞；但植物是固定在原地的，所以發展出各種基因迴圈因應環境的變化，也有非常靈敏的感知基因可偵測微量的溼度、溫度、水分、電解質、二氧化碳濃度、重金屬、病原菌、糖度等指標的變化，並有一系列下游基因連帶受到調節。由於農業基因科技長年在育種和基改累積許多知識和經驗，農作物的基因定序也相當完整，因此新一代感知基因的發展非常快速。舉例來說，由美國哈佛大學教授與遺傳學泰斗 Dr. George Church 所帶領的研究團隊，於 2016 年 01 月宣布已發展一系列的感知和發光元件，可植入於活體細胞偵測幾乎所有的小分子化合物。當目標分子被感知蛋白質偵測，就會啟動發光基因的表現，利用光訊號傳遞陽性訊息。到了 2017 年初，Dr. Church 的團隊已發展出這項技術的應用方案並寫出可模擬變換和測試不同基因元件的軟體，而這些成果都奠定在過去農業基因科技的研究上。目前也仍有澳洲 Australian Plant Phenomics Facility、德國 Jülich Plant Phenotyping Centre、國際 International Plant Phenotyping Network 等各種單位持續致於連結各種農作物和植物的外型表現與對應基因，預計在近幾年會有許多突破性的發現。

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關鍵技術三：生物塑膠

目前的塑膠絕大部分來自石化原料，但這類高分子聚合物難以分解，而且目前估計每年有 400-1,200 萬噸的塑膠進入海洋並化為難以分解的微米和奈米級塑膠粒。如果以目前的速度持續使用和拋棄傳統塑膠，到了 2050 年，海洋中的塑膠總重就會多於所有魚類的總重量。為發展出替代品，自 1990 年代末期就有企業在研究如何用農作物生產塑膠，而以玉米生產 PHA (polyhydroxyalkanoate) 目前技術最為純熟。早在 2000 年，基改種子大廠 Monsanto 即以成功在玉米產生 PHA 的前驅物，經過發酵和萃取即可取得；但考量到當時以石化原料生產塑膠的成本和資源需求仍遠低於生物塑膠，因此 Monsanto 遂將這部分的開發暫停並轉賣予 Metabolix 公司。Metabolix 持有美國麻省理工學院的 PHA 相關技術，取得 Monsanto 的技術後遂於 2007 年展開試量產，製造 PHA 購物卡、盆栽、瓶罐內裡、原子筆外殼、自動鉛筆等。根據研究推估，雖然還不一定能超越傳統塑膠，但目前 PHA 的生產成本已大幅下降；而在 2016 年，韓國生物分子生產大廠 CJ 接手 Metabolix 的 PHA 相關業務，預計建造大規模 PHA 生產中心，並先用 PHA 作為 PVC 和 PLA 塑膠的輔助劑，視發展情形再邁向獨立生產。

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