各腫瘤都有自己的進化史!從 38 種癌症來分析腫瘤內異質性

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腫瘤內異質性與抗藥性和預後不良顯著相關

腫瘤內異質性(intra-tumor heterogeneity, ITH)是指同一腫瘤檢體中有不同的分子和表型特徵的腫瘤細胞群。許多臨床研究指出,ITH 與抗癌藥物抗藥性且患者預後不良有顯著相關。

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各腫瘤都有自己的進化史

德州大學 MD 安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)和國際全基因體泛癌分析聯盟(Pan-Cancer Analysis of Whole Genome, PCAWG)的研究團隊分析 38 種癌症共 2658 個檢體的體內廣泛遺傳多樣性。結果在 1705 個檢體中,有 95.1% 的腫瘤檢體具有至少一個次選殖(subcloning)或是腫瘤細胞中有不同的基因體群體,而且在同一個腫瘤中這些次選殖通常也非常多樣化。相關研究結果刊登於《Cell》。

該研究團隊利用 PCAWG 數據集來描繪各種癌症類型的腫瘤內異質性(ITH),包括單核苷酸變異( single-nucleotide variants, SNV)、插入或缺失(insertions or deletions, indels)、拷貝數變異(copy number alterations, CNA)、結構變異(structural variants, SV)、次選殖驅動、次選殖選擇、突變特徵(mutational signatures)等。

他們開發了一種共識的方法來重建腫瘤內異質性,然後對大細胞群體進行定序。再來,他們使用了 4 種不同的方法來召集結構變異,並使用了 5 種方法來召集 SNV,然後利用電腦模擬重建了次選殖群體,並再次使用了 6 種方法來評估拷貝數,以及 11 種方評估次選殖結構。

結果顯示,來自相同腫瘤的次選殖大多數表現出同胞關係,其特徵是分支譜系的發展。他們估計,與親子關係相比,2 個次選殖有兄弟關係的可能性要高 3.11 倍。突變負擔與線性或分支次選殖的比例之間也沒有相關性,這代表分支進化在各種腫瘤類型(包括那些具有低突變率的腫瘤)中是常見的。

另外,在同一類型的腫瘤中,一些次選殖突變反復出現。例如,在透明細胞腎細胞癌中,SETD2 經常在次選殖表現突變,而在部分胰腺神經內分泌腫瘤和某些胰腺腺癌中的 CDKN2A 中存在 MEN1 中的驅動子突變。同樣,在大約 1/3 的卵巢腺癌和大約 40% 的平滑肌肉瘤中,結構變異似乎是驅動突變。

該研究資深作者(MD 安德森癌症中心生物資訊學與演算生物學教授)王文怡(Wenyi Wang)博士指出:「我們發現每種腫瘤都講述著自己的進化史。我們使用大量檢體觀察到每種腫瘤都是不同的,但是出現了以癌症類型為特徵的相似進化模式。每種癌症類型都顯示出其次選殖如何發展和生長的獨特模式。

追蹤次選殖形成點?個人化醫學將大進展

王博士接著指出,次選殖可能是由於腫瘤發展過程中某些壓力(例如癌症治療或抗腫瘤免疫反應)而發展而成的。次選殖似乎遵循了累積變化的進化模式,且對腫瘤生長非常有幫助,這意味著有益的遺傳改變更可能持續存在。

由上述結果可得知,若未來能知道在癌症發展過程中每一個次選殖形成的時間點,可望幫助醫生更好地預測特定癌症類型中可能存在的變異狀況,進而更好地預測患者接受抗癌治療的反應和復發的可能性。

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參考資料:
1. J Mol Med 98, 161–177 (2020). https://doi.org/10.1007/s00109-020-01874-2
2. Cell, 2021, Cell 184, 1–16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.009
3. https://www.mdanderson.org/newsroom/genetic-diversity-within-tumors-suggests-continuous-evolution.h00-159460056.html?utm_source=miragenews&utm_medium=miragenews&utm_campaign=news