日本製藥企業的發展趨勢－過去、現在與未來

製藥產業的現狀

近年來，全世界的醫藥市場持續膨脹，預計將於 2021 年達到 1.5 兆美元。根據 2016 年的統計，除了美國持續位居首位之外，原本居於第二的日本，已經被急速成長的中國取代，而退居第三。新興國家的經濟成長象徵著生活品質的提昇，也刺激了對醫藥的需求。所以新興國家的醫藥事業，已經成為世界各大製藥企業爭相搶著開發的新事業。實際上，日本的製藥企業也積極研發新技術、新藥品，以及開拓新事業，企圖在國際市場爭取一席之地。

2017 年 6 月的「日經 Business－記者的眼」中，長年專訪醫藥產業的記者撰寫了一篇「當製藥企業不再製藥的那一天」，文章中提到了現在日本製藥企業在研究開發上的轉變。製藥產業從以前利用化學合成技術製造的「小分子化合物」(Small molecule compounds)，逐漸轉變成以利用微生物或細胞製造的「生物醫藥 (Biopharmaceutical)」為主。生物醫藥的多樣性、以及背後所需要的研發過程、加上製造生產的難度，都比既有的方式特殊，需要的技術也各不相同，因此新藥的研發比以往都來的更困難。

市場變遷、創藥的技術與方式的革新、以及多樣的醫療需求，促成日本醫藥產業進入型態轉換期 (Paradigm shift)。對於製藥企業而言，如何面對瞬息萬變的環境，又如何在競爭激烈的世界市場下生存，成為最重要的課題。

日本的「醫藥業界研究會」每年例行分析日本國內醫藥產業的現狀與主要企業的動向。在今年的「醫藥品 2017 年度版」中，除了統整近年各大製藥企業的合作案、併購案、與研究趨勢以外，也特別介紹日本四大製藥：武田藥品、安斯泰來（Astellas）製藥、第一三共、衛采（Eisai），以及其他製藥企業近年的研究開發方針。本文將從醫藥業界研究會的報告，並綜合各大企業發表的年報及生產線上的新藥，帶讀者們一探未來製藥產業的趨勢：

武田藥品

武田藥品擁有 235 年歷史、在世界排名第 19 位、日本持續排名第一。即使如此，面對製藥產業形態的變遷，在日本製藥產業界中擁有王者地位的武田藥品，也免不了遭受衝擊。2015 年，武田藥品創下從 1949 年上市以來第一次財報赤字。其中主要的原因，是武田藥品研發的糖尿病用藥被美國 FDA 指控「長期服用有可能引發膀胱癌的危險性」，造成美國各地服用過藥品的患者集體控告武田藥品。雖然武田藥品對這項指控全盤否認，並表示此藥與膀胱癌沒有直接關係。但是，為了優先維護企業形象，武田藥品選擇對所有控告全面和解。加上近年來，武田藥品開發的胃潰瘍用藥與降高血脂藥的專利權都相繼到期，為了加速新藥開發而大量投入研究資金，造成近年業績不振。

在武田藥品的年度報告 (Annual Report) 中，武田藥品表示，未來將把研究方向鎖定於消化系統、癌症研究、中樞神經、以及疫苗開發等四大領域。不僅在日本國內，在世界各地也設有研究中心的武田藥品，也計畫積極活用國內及海外的研究資源。尤其他們將創藥研究的型態重新劃分成三大部分：創新既有生產線的價值 (Pipeline Innovation)、研發新技術等初期研究、以及與外部研究機關 (例如京都大學的 T-CiRA) 的合作。不論是價值創新的部分與各領域的專門機構合作，或與生技新創公司合作促進新技術研發，武田藥品都積極與歐美各地的企業聯手，持續追求國際成長。

同時，武田藥品也與諾貝爾獎得主山中伸彌教授所領導的京都大學 iPS 細胞研究所共同合作，建立了專門的研究所－T-CiRA。雙方從各自的研究單位派出約 100 名左右的菁英投入T-CiRA，主要的研究方向廣泛地含括了關於心肌細胞 (Cardiomyocyte)、肝細胞、T 細胞、神經細胞等多項 iPS 研究計畫。武田藥品也宣布，在未來 10 年內，將投入約 200 億日圓在 iPS 研究計畫。從如此大膽的投資可見武田藥品對於未來的「細胞醫療」（將體外培養的iPS萬能細胞移植於體內患部達成治療效果）抱有極大的期待。

日本安斯泰來（Astellas）

日本安斯泰來與其他國內的製藥企業同樣地面臨新藥專利權到期的問題。原本的主要收益來源：免疫抑制藥 (Immunosuppressive agents) 及前列腺疾病用藥的「Harnal D」(中文名稱：活路利淨)，專利權分別在 2008 年與 2009 年到期，大幅影響了日本安斯泰來的業績。為了創造新的機會，他們積極併購美國的生技新創公司，以獲得新技術。從 2007 年併購美國 Agensys、2010 年併購 OSI Pharmaceuticals 到 2016 年的 Ganymed AG Pharmaceuticals 併購案，安斯泰來成功地開發並奠定了他們在抗癌研究及其他重點領域研發的實力。在 2016 年底的日本 Astellas 年度報告中，他們也對外發表了未來將集中研究資源於特定領域，其中包括醫療需求度高的抗癌研究、免疫科學、神經科學、以及安斯泰來長年以來的主力－泌尿疾病與腎臟疾病。除此之外，安斯泰來也著手開拓新領域。他們在 2014 年成立「再生醫療 Unit」，不限於 iPS 萬能細胞的研究，也包含 ES 細胞等各種萬能細胞的應用開發。此外，日本安斯泰來也積極地與產學各路不同領域的專業合作，包括與第一三共共同建立資料庫等，如此不斷尋找創新機會的柔軟姿態，暗示著企業未來的無限發展潛力。

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延伸閱讀：從 2017 日本生技展見證日本生醫產業的轉守為攻

第一三共

第一三共在 2016 年的年度報告 (Value Report) 中發表他們的現況與未來目標。在 2015 年為第一三共帶來 3000 億日圓收益的降血壓藥「OLMESATAN」，其美國獨佔專利權於 2016 年到期後，第一三共再次推出新一代主力的抗凝血劑「EDOXABAN」。本來此藥的作用機制為降低腦中風發作的風險，但是在 2015 年於美國上市時卻遭到美國 FDA 限制其藥物的使用。因此雖然第一三共相當看好此藥的市場潛力，但是想要擴大藥品在臨床上的使用卻可能花費比預期更長的時間。2016 年度為了改變現況，第一三共在歐洲市場與 MSD 製藥合作，而在美國也積極爭取獲得優先對特定患者的處方。除了血栓與循環代謝領域的新藥研發以外，第一三共在 2007 年發表的中期經營計畫中表示，未來將強化癌症治療藥物的開發，成為以癌症領域為主的製藥企業。而在 2017 年 5 月第一三共的研究開發 pipeline 的報告提到，目前已經有 23 項抗癌藥物進入臨床試驗階段，由此可以看出這十年來，第一三共在癌症領域研發的投資與其成長。雖然目前第一三共尚未有試驗中的癌症治療藥物得到認可上市，但是接下來的十年，第一三共在抗癌領域的發展必然不容小覷。

衛采製藥 (Eisai)

並列日本四大製藥的衛采製藥，同樣也是以新藥開發型為主的製藥企業。延遲失智症 (Dementia) 藥物「ARICEPT」－年間收益約 3000 億日圓，以及治療胃潰瘍、12 指腸潰瘍的「PARIET」－年間收益約 1500 億日圓，都是支撐衛采製藥的主力商品。然而，這兩大臨床用藥的專利權都在 2010 年到 2013 年間，分別在日本、美國、歐洲到期，對衛采製藥帶來極大衝擊。為了改變現狀，衛采製藥在 2016 年對外發表了 EWAY2025 衛采的未來走向與目標，並說明衛采的研發重點已經轉換到癌症研究 (Oncology) 與神經研究 (Neurology) 兩大領域。實際上，在 2015 年衛采製藥已成功推出新的抗癌藥「LENVIMA」，不僅得到美國 FDA 的認可，並且被指定為「具突破性的治療 (Breakthrough therapy)」。「LENVIMA」的藥物機制與以往的抗癌藥的概念都不同，它是針對癌細胞周圍的腫瘤微環境 (Microenvironment) 為目標，藉由抑制體內提供癌細胞的營養機制而防止癌細胞持續增殖。起初，「LENVIMA」原本只是用來治療甲狀腺癌，經過兩年的持續研發，衛采製藥在今年四月發表的 Pipeline Report 中報導，可以預見此藥使用在其他癌症的可能性，並且已經進入臨床試驗的階段。衛采製藥除了在癌症領域的突破，在神經科學的領域也頗有進展，例如：與美國製藥大手的 Biogen 合作共同開發的阿茲海默症的治療藥。

為了將所有的研究資源投入癌症與神經科學的兩大領域中，衛采製藥原來的強項「消化領域」相關的生產線與研發部門都另外獨立，並在 2016 年與味之素 (Ajinomoto) 的醫療部門合資成立 EA Pharma，成為以消化領域為主的新興製藥企業。未來，不只母公司的成長值得期待，子公司 EA Pharma 的動向也相當引人注目。

除了四大製藥以外，其他研究開發型的製藥公司也各具特色與強項（表一）。例如：小野藥品的抗 PD-1 抗體在抗癌藥中受到注目，塩野義 (Shionogi) 在抗 HIV 藥的成果也有不錯的成績。大日本住友製藥則致力於再生醫療領域，特別在神戶的再生醫療特區設立研究中心，增加與生技新創或產學合作的機會，不僅是細胞醫療的研發，還有結合萬能細胞的應用在癌幹細胞研究等新興領域，可以見得大日本住友製藥接下來數年的野心。

在 2017 年日本生技展的特別介紹當中，提到日本製藥企業不侷限於國內發展，轉而積極追求國際成長，積極併購歐美企業，以提升企業本身的新藥研發的實力與實際製造生產的製藥技術，這個現象的確與各個製藥企業的年度報告及研究開發領域互相呼應。不同的重點研究成果將重新定義各企業在製藥產業的位置，也爲廣大的患者帶來新希望。

表一各大製藥企業的主要研究領域
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