KRAS 在調節正常細胞生長、增殖和分化的訊息傳遞路徑中扮演重要的角色。當它的基因發生突變而蛋白過度表現且活化，進而導致細胞癌化。最常見的突變之一是 KRAS G12C，它在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，約占 13%，在大腸直腸癌患者中，約佔 3%~5%。
然而，全球藥物監管機關尚未核准 KRAS 標靶藥物，一線治療以化學療法和免疫療法為主。接受一線治療失敗的 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者，治療選擇非常有限，存在著非常高的未滿足醫療需求。目前現有的二線療法的效果並不理想，反應率在 9-18%，無惡化存活期中位數（PFS）僅 4 個月。
目前正在臨床試驗中的 KARS 抑制劑（標靶 KRAS G12C）有 Amgen 的 sotorasib（AMG 510）和 Mirati Therapeutics（Mirati）的 adagrasib （MRTX849）。Eli Lilly 的 LY3499446 也曾是競爭者，但 2020 年決定終止其早期臨床試驗。
Amgen 向 FDA 提交 sotorasib 二線治療 NSCLC 的新藥查驗登記
Amgen 於近日（12/16）向美國 FDA 提交了 sotorasib 的新藥查驗登記（new drug application, NDA），用於治療先前已接受過至少一種系統療法、經 FDA 核准的檢測方法證實存在KRAS G12C 突變且局部晚期或轉移性 NSCLC 患者。
早在 12 月初，FDA 已核准 sotorasib 突破性療法資格（breakthrough therapy designation, BTD）以及即時腫瘤審查（real-time oncology review, RTOR）資格。目前，sotorasib NDA正在 RTOR 試點項目下接受 FDA 審查。RTOR 的目的是在於找出一種更有效的審查程序，以確保儘早向患者提供安全有效的治療。
根據其第 2 期臨床試驗的 CodeBreaK 100* 數據顯示，sotorasib 二線治療KRAS G12C 突變且局部晚期或轉移性 NSCLC 患者，提供了持久的抗腫瘤活性，在所有劑量表現下的客觀反應率（ORR）為 32.2％，疾病控制率為 88.1％，無惡化存活期中位數（PFS）為 6.3 個月，反應時間中位數為 10.9 個月。在所有劑量表現上均觀察到反應，在最高劑量（960 mg）下反應最強，ORR 為 35.3％，疾病控制率為 91.2％。
在大腸直腸癌患者中，ORR 為 7.1%，疾病控制率為 73.8％，PFS 中位數為 4 個月，反應時間中位數為 6.9 個月。另外，在胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者中也觀察到了反應。在最高劑量下， ORR 達到 12％，疾病控制率達到 80%。上述結果都刊登於《The New England Journal of Medicine》期刊中。
* CodeBreaK 100 共納入 129 名患者，其中 59 名為 NSCLC，42 名為大腸直腸癌，而 28 名為其他癌症，如 胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤。其中受試者中，76％ 為白人，12.4％為亞裔，4.7％為黑人和 7％ 為其他種族。年齡中位數為 62 歲，女性佔 51. 2％，男性佔 48.8％。
Sotorasib 單藥治療晚期大腸直腸癌患者的第 2 期臨床試驗正在進行，預計主要數據將於明年發布。另外，Amgen 也在進行 sotorasib 與 PD-1、MEK 和其他標靶療法的第 Ib 期試驗。
Amgen 也正與 Guardant Health 和 Qiagen 合作，開發液態生物檢體和組織切片的伴隨式診斷方法，以找出符合 sotorasib 標靶療法的患者。
延伸閱讀：台大醫院楊志新醫師，談標靶治療的進展與挑戰Mirati 預計 2021 提出 NDA，也正規劃 adagrasib 合併治療的臨床試驗
根據其第 1/2 期臨床試驗 KRYSTAL-1 結果，adagrasib 二線單藥治療晚期 NSCLC，ORR 達到 45%，以及疾病控制率達到 96%，而其中 70％ 患者的腫瘤縮小 40％ 以上。Mirati 預計在 2021 年下半年向 FDA 提出 adagrasib 的 NDA。
該公司也預計在未來第 2 期臨床試驗中，招募更多攜帶腦部轉移的 NSCLC 患者，進一步分析 adagrasib 在這些高度未滿足需求的患者的治療潛力。另外，他們也規劃多重臨床試驗，檢驗 adagrasib 與 PD-1 抑製劑、EGFR 抑製劑、CDK4/6 抑製劑合併使用治療 NSCLC 和大腸直腸癌患者的療效。
Mirati 也與 Novartis 和 Boehringer Ingelheim 等藥廠達成臨床合作協議，檢驗了 adagrasib 各自和 SHP2 抑製劑 TNO155、泛 KRAS 抑製劑 BI 1701963 合併治療的效果。
其他搶攻 KARS 的後進
Revolution Medicines 的 KARS 相關抑制劑 RMC-4630，透過封鎖 SHP2 蛋白質進而阻擋下游 RAS 的訊息傳遞。Boehringer Ingelheim 目前亦有 pan-KRAS 抑製劑的臨床試驗進行中。Merck 則在先前承諾將提供高達 25 億美元的資金用於研究包含 KRAS 基因在內的幾種小分子標靶藥物，而針對 KRAS 基因的標靶藥物來自Taiho 和 Astex 。
延伸閱讀：Revolution Medicines 投入 KRAS 相關藥物臨床KARS 抑制劑市場之爭：Amgen 領先 Mirati？
就 KARS 抑制劑申請上市時程來看，Amgen 是領先 Mirati，且快過一年。一年的優勢，如果在 sotorasib 不久後獲 FDA 核准上市，可讓 Amgen 優先取得患者的信任感，但同時也須注意副作用帶來的反效果。
然而，依各自的臨床試驗數據來看，Mirati 的 adagrasib 似乎優於 Amgen 的 sotorasib，但是這僅是間接比較，沒有頭對頭的直接比較試驗數據。假如，未來能補足這方面的數據，證實 adagrasib 的療效優勢，將使得 Mirati 於多年後在 KARS 抑制劑競賽中，迎頭趕上，彎道超車。
延伸閱讀：AACR 精選報導：KRAS 路徑老藥新用的契機參考資料：
1. N Engl J Med 2020; 383:1207-1217. DOI: 10.1056/NEJMoa1917239
2. https://ascopost.com/news/september-2020/kras-g12c-inhibitor-shows-activity-in-solid-tumors-lung-cancer/
3. https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-us-fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation-301194511.html
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-files-kras-drug-sotorasib-for-lung-cancer-to-fda
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