KRAS 抗癌標靶之爭! Amgen 送新藥申請,領先 Mirati

0

KRAS 在調節正常細胞生長、增殖和分化的訊息傳遞路徑中扮演重要的角色。當它的基因發生突變而蛋白過度表現且活化,進而導致細胞癌化。最常見的突變之一是 KRAS G12C,它在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,約占 13%,在大腸直腸癌患者中,約佔 3%~5%。

然而,全球藥物監管機關尚未核准 KRAS 標靶藥物,一線治療以化學療法和免疫療法為主。接受一線治療失敗的 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者,治療選擇非常有限,存在著非常高的未滿足醫療需求。目前現有的二線療法的效果並不理想,反應率在 9-18%,無惡化存活期中位數(PFS)僅 4 個月。

目前正在臨床試驗中的 KARS 抑制劑(標靶 KRAS G12C)有 Amgen 的 sotorasib(AMG 510)和 Mirati Therapeutics(Mirati)的 adagrasib (MRTX849)。Eli Lilly 的 LY3499446 也曾是競爭者,但 2020 年決定終止其早期臨床試驗。

Amgen 向 FDA 提交 sotorasib 二線治療 NSCLC 的新藥查驗登記

Amgen 於近日(12/16)向美國 FDA 提交了 sotorasib 的新藥查驗登記(new drug application, NDA),用於治療先前已接受過至少一種系統療法、經 FDA 核准的檢測方法證實存在KRAS G12C 突變且局部晚期或轉移性 NSCLC 患者。

早在 12 月初,FDA 已核准 sotorasib 突破性療法資格(breakthrough therapy designation, BTD)以及即時腫瘤審查(real-time oncology review, RTOR)資格。目前,sotorasib NDA正在 RTOR 試點項目下接受 FDA 審查。RTOR 的目的是在於找出一種更有效的審查程序,以確保儘早向患者提供安全有效的治療。

根據其第 2 期臨床試驗的 CodeBreaK 100* 數據顯示,sotorasib 二線治療KRAS G12C 突變且局部晚期或轉移性 NSCLC 患者,提供了持久的抗腫瘤活性,在所有劑量表現下的客觀反應率(ORR)為 32.2%,疾病控制率為 88.1%,無惡化存活期中位數(PFS)為 6.3 個月,反應時間中位數為 10.9 個月。在所有劑量表現上均觀察到反應,在最高劑量(960 mg)下反應最強,ORR 為 35.3%,疾病控制率為 91.2%。

在大腸直腸癌患者中,ORR 為 7.1%,疾病控制率為 73.8%,PFS 中位數為 4 個月,反應時間中位數為 6.9 個月。另外,在胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者中也觀察到了反應。在最高劑量下, ORR 達到 12%,疾病控制率達到 80%。上述結果都刊登於《The New England Journal of Medicine》期刊中。

* CodeBreaK 100 共納入 129 名患者,其中 59 名為 NSCLC,42 名為大腸直腸癌,而 28 名為其他癌症,如 胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤。其中受試者中,76% 為白人,12.4%為亞裔,4.7%為黑人和 7% 為其他種族。年齡中位數為 62 歲,女性佔 51. 2%,男性佔 48.8%。

Sotorasib 單藥治療晚期大腸直腸癌患者的第 2 期臨床試驗正在進行,預計主要數據將於明年發布。另外,Amgen 也在進行 sotorasib 與 PD-1、MEK 和其他標靶療法的第 Ib 期試驗。

Amgen 也正與 Guardant Health 和 Qiagen 合作,開發液態生物檢體和組織切片的伴隨式診斷方法,以找出符合 sotorasib 標靶療法的患者。

延伸閱讀:台大醫院楊志新醫師,談標靶治療的進展與挑戰

Mirati 預計 2021 提出 NDA,也正規劃 adagrasib 合併治療的臨床試驗

根據其第 1/2 期臨床試驗 KRYSTAL-1 結果,adagrasib 二線單藥治療晚期 NSCLC,ORR 達到 45%,以及疾病控制率達到 96%,而其中 70% 患者的腫瘤縮小 40% 以上。Mirati 預計在 2021 年下半年向 FDA 提出 adagrasib 的 NDA。

該公司也預計在未來第 2 期臨床試驗中,招募更多攜帶腦部轉移的 NSCLC 患者,進一步分析 adagrasib 在這些高度未滿足需求的患者的治療潛力。另外,他們也規劃多重臨床試驗,檢驗 adagrasib 與 PD-1 抑製劑、EGFR 抑製劑、CDK4/6 抑製劑合併使用治療 NSCLC 和大腸直腸癌患者的療效。

Mirati 也與 Novartis 和 Boehringer Ingelheim 等藥廠達成臨床合作協議,檢驗了 adagrasib 各自和 SHP2 抑製劑 TNO155、泛 KRAS 抑製劑 BI 1701963 合併治療的效果。

其他搶攻 KARS 的後進

Revolution Medicines 的 KARS 相關抑制劑 RMC-4630,透過封鎖 SHP2 蛋白質進而阻擋下游 RAS 的訊息傳遞。Boehringer Ingelheim 目前亦有 pan-KRAS 抑製劑的臨床試驗進行中。Merck 則在先前承諾將提供高達 25 億美元的資金用於研究包含 KRAS 基因在內的幾種小分子標靶藥物,而針對 KRAS 基因的標靶藥物來自Taiho 和 Astex 。

延伸閱讀:Revolution Medicines 投入 KRAS 相關藥物臨床

KARS 抑制劑市場之爭:Amgen 領先 Mirati?

就 KARS 抑制劑申請上市時程來看,Amgen 是領先 Mirati,且快過一年。一年的優勢,如果在 sotorasib 不久後獲 FDA 核准上市,可讓 Amgen 優先取得患者的信任感,但同時也須注意副作用帶來的反效果。

然而,依各自的臨床試驗數據來看,Mirati 的 adagrasib 似乎優於 Amgen 的 sotorasib,但是這僅是間接比較,沒有頭對頭的直接比較試驗數據。假如,未來能補足這方面的數據,證實 adagrasib 的療效優勢,將使得 Mirati 於多年後在 KARS 抑制劑競賽中,迎頭趕上,彎道超車。

延伸閱讀:AACR 精選報導:KRAS 路徑老藥新用的契機

參考資料:
1. N Engl J Med 2020; 383:1207-1217. DOI: 10.1056/NEJMoa1917239
2. https://ascopost.com/news/september-2020/kras-g12c-inhibitor-shows-activity-in-solid-tumors-lung-cancer/
3. https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-submits-sotorasib-new-drug-application-to-us-fda-for-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-kras-g12c-mutation-301194511.html
4. https://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-files-kras-drug-sotorasib-for-lung-cancer-to-fda

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com