微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）是指由於在 DNA 複製時插入或缺失突變引起的微衛星序列長度改變的現象，常由錯配修復功能缺陷（mismatch repair deficiency, MMR-d）引起。許多臨床研究證實，MSI 與結腸癌、胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝膽管癌、泌尿道癌、腦癌和皮膚癌等癌症進展有關。
近日，由 Johns Hopkins Kimmel 癌症中心、Bloomberg-Kimmel 癌症免疫治療研究所和 Sloan Kettering 紀念癌症中心所組成的研究團隊發現，MSI 表現高的腫瘤有較佳的 PD-1 免疫療法反應，優於 MSI 表現低的腫瘤。該研究發表於《Science》。
首先，該研究團隊使用 CRISPR-Cas9 來基因編輯小鼠黑色素瘤和小鼠結腸直腸癌細胞系，並且製造具有 MMR-d 的腫瘤，類似於人類腫瘤細胞，並在數週內生長。他們將生長 4 星期的腫瘤稱為 MSI-M（MSI-intermediate） 細胞株，而那些生長 4 個月的腫瘤稱為 MSI-H （MSI-high）細胞株。接著，他們透過全外顯子體定序分析發現，與為實驗創建的 MSI-M 細胞株或原始母細胞株相比，MSI-H 有更多的 DNA 插入缺失（insertion/deletion, InDel）突變和誤義（missense）突變（在細胞分裂期間僅替換一個遺傳字母）。
然後他們將上述細胞株植入活小鼠的側腹，使用抗 PD-1 檢查點抑製劑或假治療對小鼠進行治療。結果顯示，與植入 MSI-M 和原始母細胞株的腫瘤相比，植入 MSI-H 細胞株比的腫瘤顯著降低。
在植入 24 天後，他們再進一步分析小鼠腫瘤中腫瘤浸潤淋巴細胞（攻擊和破壞腫瘤細胞的免疫系統白血球）的數量。與其他樣本相比，抗 PD-1 治療後 MSI-H 腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細胞顯著增加，顯示該反應與免疫系統有關。隨後，他們再對 MSI-H 細胞株腫瘤的 DNA進行定序，發現用抗 PD-1 治療的錯義和 InDel 突變減少。因此，由上述結果證實，該突變是產生免疫系統識別和消除的新抗原的原因。
在該研究結果的基礎上，他們也研究三個獨立的癌症患者隊列的臨床數據，分析 MSI 強度與人體抗 PD-1 治療反應之間的關係。他們首先檢測免疫活性季線，即透過以前報導的標準化免疫活動評分（CYT）測量的，測量 14 種人類癌症。然後發現，與 MSI-L（MSI-low） 腫瘤相比，在 MSI-H 腫瘤中的免疫活性有增加的趨勢。
他們還分析二組具有錯配修復缺陷且接受抗 PD-1 免疫治療的腫瘤患者 DNA 序列。在第一組研究中，與較低遺傳 MSI 表現的患者相比，具有較高遺傳 MSI 表現的患者通常對免疫治療具有完全或非常好反應。在第二組研究中，使用免疫檢查點抑製劑治療後，前 80％ MSI表現佳的患者與生存率改善有顯著的相關性。
該研究團隊下一步將探討先天免疫系統在 MSI 相關免疫反應中的作用，並確認基線或連續產生的突變，特別是 InDel 突變為免疫治療反應的原因。
延伸閱讀：免疫治療前的關鍵診斷 次世代定序檢測微衛星體不穩定性參考資料：
1. Science, 2019; 364 (6439): 485 DOI: 10.1126/science.aau0447
2. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/tumor-mutations-may-predict-response-to-immunotherapy
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