精準醫療：單基因型與第二型糖尿病策略大不同

『分子遺傳學分析法（Molecular genetics-based approach）是單基因糖尿病或是癌症精準治療的成功關鍵，透過生物資料庫與統計工具的發展，整合臨床觀察紀錄與基因定序資料，讓單基因糖尿病的病患能夠獲得良好的醫療照護。但是，同樣的方法並不適用於第二型糖尿病，科學家試圖將現有的經驗與技術應用於治療其他類型的糖尿病，卻面臨重重挑戰。』

精準治療單基因糖尿病

世界衛生組織去年的統計顯示，全球有將近 4.3 億人口罹患糖尿病，而這個數字在過去三十年至今持續上升。在許多疾病治療領域快速發展當中，精準醫療的研究已行之有年，在糖尿病也有長足的發展，尤其在單基因糖尿病（monogenic diabetes）的治療，利用分子遺傳學分析病因，並且明確定義疾病的亞型，並進一步預測疾病發展，給予適當的預防性以及支持性療法。

什麼是單基因糖尿病？

單基因糖尿病主要分為兩大類型：年輕人成年型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）以及新生兒糖尿病（neonatal diabetes），屬於單一基因缺陷所引起的疾病，MODY 是體染色體顯性遺傳的疾病，病患通常在 25 歲以前發病；新生兒糖尿病則是發生在小於 6 月齡的新生兒，由於這兩類型的疾病致病原因單一，臨床表現以及對藥物的反應有特定的模式，有助於定義和區分疾病的雅型，因此只要找出特定的基因缺陷，將病患加以分類，即能有效對症下藥。

精準醫療應用於 MODY 以及新生兒糖尿病

目前基因定序得知 MODY 的基因變異包含：GCK、HNF1A、HNF4A、HNF1B，帶有不同變異基因的患者臨床症狀也明顯不同，而對藥物的反應也各有差異。舉例而言，GCK 是負責轉錄葡萄糖激酶（glucokinase）的基因，此基因缺陷臨床會表現輕微的空腹血糖上升，不過並不影響分泌胰島素的 β 細胞功能。這類型的病患通常不須藥物治療；HF1A 基因缺陷會造成 β 細胞功能急劇下降，而且出現糖尿（glycosuria），這類病患對降血糖藥物 sulfonylureas 有良好的反應，使用低劑量即可有效控制。

引起新生兒糖尿病的的基因目前已知則有 23 種不同的類型，臨床症狀可能為暫時性的新生兒糖尿病（transient neonatal diabetes，TNDM）或是永久性的新生兒糖尿病（permanent neonatal diabetes，PNDM）。雖然不同基因變異可能引起類似的臨床表現，不過仍然可以透過病患對藥物的反應進行分類，帶有 KCNJ11 基因缺陷的病患對高劑量 sulfonylureas 有良好的反應，而 INS 基因缺陷則需要給予胰島素（insulin）治療。

圖一：分子遺傳學分析法（Molecular genetics-based approach）示意圖

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試圖發展第二型糖尿病的精準治療

分子遺傳學分析法（Molecular genetics-based approach）是單基因糖尿病或是癌症精準治療的成功關鍵，透過生物資料庫與統計工具的發展，整合臨床觀察紀錄與基因定序資料，讓單基因糖尿病的病患能夠獲得良好的醫療照護，雖然如此，仍有大量的糖尿病患不屬於此類型，最常見的糖尿病仍是第二型糖尿病（type 2 diabeties），科學家試圖將現有的經驗與技術應用於治療其他類型的糖尿病，但是仍面臨重重挑戰。

第二型糖尿病是由多重遺傳因子、環境、生活型態以及其他複雜的因素交互影響，所引發的症候群，無法用分子遺傳學直觀地分析，基因定頂多只能用來分析病生理學的表徵，例如：細胞對胰島素的抵抗性、胰臟中分泌胰島素的 β 細胞功能，但是生理指標隨時都在變化，同時也沒有規格化的實驗室檢測；第二型糖尿病有還另一項特徵不同於單基因糖尿病，患者通常對治療反應沒有明顯的差異，大多數用於治療第二型糖尿病的藥物僅能將糖化血紅素（glycated hemoglobin，HbA_1c ）[註 1] 降低 1 %，而無法透過治療效果細分疾病亞型，種種因素都讓先前經驗不適用第二型糖尿病，讓精準治療的發展陷入瓶頸。

可望發展的方向：治療反應分析法

單基因糖尿病所使用的分子遺傳學分析法不適用，科學家將思維一轉，找出了第二型糖尿病精準治療的替代方案，既然基因定序的資料龐大無章，何不回歸相對傳統的分析法？研究學者採用基本的臨床資料將病患分類，像是：病患被診斷罹患糖尿病的年齡、性別以及身體質量指數（Body Mass Index，BMI），並且根據我們已熟知的生物標記分類，交叉比對不同藥物的治療效果，透過電腦運算分析這些數據，將病患分類、建立疾病亞型，這種方法被稱為治療反應分析法（Treatment response based approach）。

圖二：治療反應分析法（Treatment response based approach）示意圖

實際臨床成果未來延伸應用無限

歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）2015 年的年會中，英國的研究團隊提出應用成果，利用性別以及 BMI 將病患分類，並且分析兩種第二線的降血糖藥物：thiazolidinediones 以及 sulfonylureas 在不同病患的效果，用於治療第二型糖尿病，結果發現 thiazolidinediones 在肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）的女性患者作用顯著，能有效降低糖化血紅素，而 sulfonylureas 則在非肥胖的男性患者有良好的效果。

由於治療反應分析法使用的數據資料都是臨床上的常規檢驗，發展起來相對比進行基因鑑測快速且容易，同樣的方法也能用於分析病患對藥物副作用的反應，進一步提供臨床醫療決策的依據，也能替藥物遺傳學未來發展奠定根基，為精準醫療研究開拓新的篇章。

文 / Joanne Shih

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註 1：糖化血紅素（glycated hemoglobin，HbA_1c）
又稱為糖化血紅蛋白，是血液紅血球中的血紅蛋白與葡萄糖結合的產物，通常作為一段時間內平均血漿葡萄糖濃度的參考標準。糖化血色素可反映在紅血球生命周期 (約三周至三個月)內血漿葡萄糖的平均濃度，一般認為是三到四周內的血漿葡萄糖濃度。在血糖控制較差的糖尿病患者中，糖化血色素的的數量會遠超過健康的人。(取自維基百科)

參考資料：
1. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
2. Anderson, Andrea. ACMG Talk Highlights Importance Of Detecting Rare, Monogenic Forms Of Diabetes. GenomeWeb (2017)
3. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
4. Shields BM, Longergan M, Dennis J et al. Patient characteristics are associated with treatment response to second line glucose lowering therapy: a MASTERMIND study abstracts of 51st EASD annual meeting. Diabetologia 58.S1 (2015): S405
5. 衛生福利部中央健康保險署｜全民健康保險醫療品質資訊公開網：糖尿病 http://www.nhi.gov.tw/mqinfo/Content.aspx?List=1&Type=DM
6. https://zh.wikipedia.org/zh-tw/糖化血红蛋白

圖片來源：
1. http://www.who.int/features/factfiles/diabetes/en/
2. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
3. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777