自 1998 年香港中文大學盧煜明（Dennis Lo）教授在母血中發現胎兒游離 DNA（cell-free fetal DNA, cffDNA），這項發現結合 2011 年 NGS 技術之蓬勃發展已漸漸拓展到母胎臨床應用上。這些年來非侵入性胎兒染色體基因檢測 （Non-invasive Fetal Trisomy Test，簡稱 NIFTY，或稱 NIPT/NIPS） 之準確度已被證實遠高於一般產前的初唐與中唐（見下說明）生化指標，因而被世界各大臨床醫療單位廣泛使用。
初唐：第一孕期唐氏症篩檢，檢查時機懷孕 11 至 14 週，檢查方式為抽血及頸部透明帶超音波檢查。
中唐：第二孕期唐氏症篩檢，檢查時機 15 至 20 週，檢查方式為抽血。
受 NIFTY 的出現所賜，讓產前染色體檢查不再只是高齡或高危險孕婦才存在的選項。2020 年 8 月份美國婦產科醫學會（ACOG） 已更新臨床指引，建議無論是否為妊娠高風險，所有年齡層孕婦都應在產前檢查中被告知有非侵入性抽血基因篩查的 NIFTY 可供選擇 。目前臨床文獻針對母血中胎兒游離DNA的染色體三體症 T21、T18、T13 分析，不僅檢測準確度可達到 99%，更擴大應用於其它染色體片段缺失重複的檢測上。
雖然 NIFTY 現今已愈趨普及，部分檢測項目準確度可達到與侵入性羊膜穿刺一樣的標準，但 NIFTY 屬篩檢性質且沒有任何一項檢測可達到百分之百的準確度，基於生物學原因可能導致的偽陰性或偽陽性結果，各醫學權威組織皆建議醫療單位應於檢測前、後提供準父母適當的遺傳諮詢，以了解 NIFTY 檢測結果代表的臨床意義與其侷限性。
NIFTY 存有偽陽性正常嗎？成因為何？
究竟為什麼 NIFTY 檢測結果為高風險，後續羊穿確診胎兒染色體卻正常？目前可能原因已知有 4項：限制型胎盤嵌合（Confined Placental Mosaicism）、雙胞胎消失症候群（Vanishing Twin Syndrome）、孕婦自身帶有染色體異常，或本身罹患癌症等因素造成。
- 限制型胎盤嵌合（Confined Placental Mosaicism, CPM）
懷孕期間胎盤細胞會不斷凋亡代謝，這些破碎 DNA 片段會透過胎盤流入母血中，因此 NIFTY 分析的胎兒游離 DNA，其實是源自於胎盤的滋養層細胞。在正常情況下，胎盤絨毛組織與胎兒來自同一受精卵，染色體應呈現相同組合，但少數情況下會發生胎盤內同時存在兩種或多種細胞體系，如胎盤細胞染色體異常但胎兒染色體正常，導致 NIFTY 檢測結果測到異常，但胎兒核型分析確診結果為正常，此現象稱為限制型胎盤嵌合（CPM）。
已有文獻表示，懷孕初期絨毛檢體中 CPM 的發生率為 1%~2% ，更有研究分析 NIFTY 與確診結果有出入的回朔性案例共206件，其中可追朔原因之60個偽陽性案件中竟有高達 33% 為 CPM 導致 。因 CPM 已被證實為懷孕期常見的生物學現象，當 NIFTY 發生偽陽性時胎盤鑲嵌的可能性極高。
- 雙胞胎消失症候群（Vanishing Twin Syndrome）
雙胞胎消失症候群指在懷孕初期一個胚胎中途萎縮或凋亡，僅剩另一胚胎正常成長。已有研究指出其中一胎萎縮後，死胎的游離 DNA 在母親血液中最長可殘留至八週仍可偵測 ，且大多數凋亡胚胎可能為染色體倍數異常，若未等待足夠時間即抽血檢測，可能測到死胎的異常 DNA 進而導致偽陽性發生。
文獻統計此現象占所有懷孕個案的 0.45%~0.6% ，且多數從性別報導不一致的雙胎萎縮個案中發現，如原雙胞胎為一男一女，NIFTY 偵測到萎縮男胎的 Y 染色體訊號，但後續超音波偵測為存活的女胎。
- 孕婦自身染色體異常
懷孕婦女周邊血液中除了胎兒、胎盤 DNA 也有母親本身的 DNA。NIFTY 檢測技術是設定在父母染色體無異常的前提下所進行的胎兒游離 DNA 演算分析。研究指出，NIFTY 針對性染色體檢測的偽陽性機率較高 （尤其透納氏症與 X 染色體三體症），其原因為母親本身常為 XO 或 XXX 鑲嵌型患者 ；在 NIFTY 與胎兒確診結果性染色體不一致的 187 件回朔案例中，母體白細胞定序結果發現母體鑲嵌占了 8.56% 。
雖然研究總案例數較少，卻意謂著在偽陽的性染色體異常狀況中，至少一成的原因是由於母親本身 X 染色體異常所導致。除了鑲嵌型的性染色體異常，亦有懷孕婦女本身為無臨床症狀的體染色體異常患者 （如鑲嵌型 T8 或 T18），這些母體染色體拷貝數變異 （Maternal Copy-number Variation, mCNV） 皆可能造成 NIFTY 檢測結果呈現陽性。
- 孕期患有惡性腫瘤
母親於懷孕過程患有惡性腫瘤（癌症）的發生率約占 1/1000，若孕婦患有癌症，凋亡中的腫瘤細胞亦會釋放游離 DNA 至血液中，由於腫瘤的基因體經常呈現染色體倍數異常，因此可能導致NIFTY 分析結果呈現多處染色體訊號異常 。
有研究指出，在 193 萬個 NIFTY 收案中檢測出 639 個多重染色體倍數異常案例，後續有 41 名被診斷出為腫瘤患者（如乳癌、肺癌、子宮頸癌等）。研究團隊利用這 41 例回朔性案例重新套用癌症風險檢測的生物資訊演算後，證實 NIFTY 多重染色體倍數變異（Multiple CNV）結果可能與孕期癌症有關 。即便有越來越多這方面的研究，但現階段實證仍不足以推至臨床應用，未來需要更多案例研究來佐證 NIFTY 是否可偵測孕期中的腫瘤。
撰文 / Eleen Khoo
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