在精準癌症醫療的大趨勢下，標靶藥物在肺癌治療中的角色日益重要。然而，在治療過程中，患者經常面臨副作用帶來的挑戰，當中有些病患因標靶藥物的嚴重副作用而被迫減藥甚至中止治療，繼而導致治療進度大受影響的情事亦不在少數。因此，如何在治療效果、副作用多寡和嚴重度、生活品質等多方面取得平衡，是癌友與醫師共同關注的課題。本文以好發於非吸菸者和年輕族群的 ALK 突變陽性非小細胞肺癌（NSCLC）為例，針對第二代及第三代 ALK 口服標靶藥物，比較兩者副作用的差異，並探討其對患者生活品質的影響。
三代 ALK 標靶藥 PFS 表現雖領先，二代藥物安全性仍具優勢
不少 ALK 陽性的 NSCLC 病人在確診時已屆晚期，加上呈現 ALK 基因突變的個案比其他肺癌更容易發生腦轉移，令病人的存活率及生活品質蒙上更大陰影。所幸過去十多年來標靶藥物發展迅速，比起傳統化療不但能進一步延長病人的無惡化存活期（PFS），也能穿透血腦屏障，從而預防腦轉移發生或延緩現有腦轉移惡化。根據在美國臨床腫瘤學會（ASCO）2024 年會中發表的 3 期臨床試驗資料，第三代的口服標靶藥更呈現出優異的 PFS 數據，5 年無惡化存活率可高達 60%。
然而在選擇晚期肺癌標靶藥物時，療效有多強、存活期能延長多少並非唯一的考慮因素，藥物的安全性，例如相關副作用的類型、發生頻率及嚴重程度等也應當納入考量。以二代標靶藥為例，臨床數據顯示其副作用主要包括疲倦、輕微便秘及肝功能指數上升，且大多屬於輕度至中度。由於副作用相對較為輕微，病人對藥物的耐受性普遍良好，他們在治療期間大都能夠維持正常的生活、社交工作狀態，僅需定期追蹤而無需過多額外干預。這樣不僅能減輕癌友的身心負擔，也減少了醫療資源的占用，使第二代標靶藥物成為需要長期治療的 ALK 陽性 NSCLC 患者的理想選擇之一。
三代標靶藥副作用包含心血管及中樞神經系統，對相關副作用處理較易成為醫師及癌友困擾
反觀第三代 ALK 標靶藥，雖然其在延長患者存活方面效果相當優異，但考慮到副作用覆蓋範圍較廣且影響較深，對癌友和醫師都構成挑戰。第三代標靶藥副作用包括以下三方面。
- 代謝性副作用：有研究顯示，使用第三代標靶藥的患者中逾 7 成出現高膽固醇與高血脂，其中部分案例需服用高劑量降血脂藥物來控制。更有部分患者即使接受治療仍難以緩解其高血脂問題，甚至可能引發胰臟炎等併發症。最近日本也有報告指出，有糖尿病患因服用第三代標靶藥物導致血糖控制不良，引起糖尿病酮酸中毒（DKA）。此外，有逾 4 成患者在治療期間顯著發胖，雖然大多數個案可以靠調整生活和飲食來控制，但是由於持續時間長，對患者還是會造成一定程度的困擾。
- 中樞神經系統副作用：第三代標靶藥的副作用包括認知障礙、情緒波動或抑鬱症狀，部分嚴重個案病人甚至會出現幻覺和自殘念頭。部分副作用雖然僅達中等程度，也可能影響病人的正常生活，導致他們在工作、學習和社交活動中面臨困擾。
- 心血管副作用：第三代標靶藥可能導致心血管相關問題，例如高血壓或心律不整。病人本身如果已有心血管疾病，風險可能相對更為顯著。
由於上述副作用發生的時間點和持續時間範圍較廣，監控方面須較為費心。因第三代標靶藥呈現較多種類的副作用，導致病人需要較常就醫及抽血進行生化檢查，並服用額外藥物以控制相關問題，增加治療成本。此外，考慮到藥品之間的交互作用可能影響第三代標靶藥的療效或可能增加副作用，有不少本可用於緩解心血管或中樞神經副作用的藥物因而無法使用，這也會令醫師執行副作用管理的難度增加。
台灣胸腔暨重症加護醫學會理事長暨臺北榮民總醫院胸腔部主任陳育民醫師在接受基因線上訪問時強調，第二代和第三代的標靶藥在治療 ALK 陽性 NSCLC 方面均有良好效果。可是由於兩者副作用不同，醫師在制訂治療方案時，既要清晰講解副作用，也需掌握病人是否有高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病等共病症。另外病人的家庭狀況也是關鍵因素，考慮到第三代標靶藥有可能影響中樞神經系統，引致情緒困擾或認知障礙，對於家庭支援不足或獨居的癌友，一旦服藥後出現心理或認知問題，而又無人及時發現和介入，後果可能非常嚴重。因此醫師對於此類病人的用藥建議會更為謹慎，傾向避免在第一線治療就採用第三代藥物。
PFS 非存活期唯一指標，生活品質影響也須納入考量
生活品質與癌症治療的選擇密切相關，畢竟若果單純保住性命而令病人身心飽受副作用摧殘，因而無法正常生活、工作和社交，對病人及其照顧者而言也未必是好事。而且從藥物療效的角度出發，延長 PFS 固然是癌症治療的重要目標，但並不等同於整體存活期（OS）的提升。尤其萬一疾病惡化，目前第三代口服標靶藥只能接續化學藥物治療。加上第三代藥物目前的 OS 數據尚未完全確立，這讓其療效在長期治療中的優勢仍然存疑。
除了直接使用第三代標靶藥，先採用第二代藥物作為一線治療是另一個醫師與病人的可行選項。病人在治療期間嚴重副作用的困擾相對較少，有機會能繼續進行日常活動，甚至維持工作能力，這對他們的心理健康與家庭生活均具有積極意義。即使後來出現抗藥性，也可以改用第三代藥物作二線治療。至於先使用第三代標靶藥、惡化後接續使用化療，或是先使用第二代標靶藥、惡化後接續使用第三代藥物的情況，目前尚沒有臨床客觀數據可供參考。
家屬照顧者角色舉足輕重，醫患合作助克服治療挑戰
總括而言，針對 ALK 陽性 NSCLC，第二代及第三代的口服標靶藥物各有其臨床價值。晚期肺癌患者在選擇治療方案時，除了療效數據之外，也應當將生活品質納入考量，與負責治療的醫師充分溝通治療效果、可能的副作用及其影響，從而做出最符合自身需求的選擇。
陳育民醫師在訪問中補充，隨著肺癌逐漸趨向「慢性病化」，治療策略不僅要講求精準，也需仰賴醫護人員、病人及其家屬三方共同參與規劃與執行，也就是所謂的「醫病共享決策」。腫瘤科醫師和個案管理護理師應提供清晰客觀的藥物資訊與用藥選項，協助病人理解不同療法的利弊；而家屬作為照顧者，則可以協助病人配合治療，並適時關心他們的身心狀況。
另一方面，各大癌症醫院、專業團體（例如胸腔重症學會、台灣肺癌學會等）和非政府組織也能協助提供藥物與衛教資訊，協助病人和家屬做出知情選擇。當癌友、醫護和家屬三方能攜手合作，就有望能克服漫長的肺癌治療過程中遭遇的種種挑戰，不僅有助病人爭取更長遠且有品質的存活時間，並讓他們在治療與生活之間取得更好的平衡。
| 標靶藥物 | 第二代藥物 | 第三代藥物 |
| 藥物類型 | 針對 ALK 產生作用的酪胺酸激酶抑制劑（TKI） | |
| 整體存活率 （OS） | 65.6%（5年）；56.0%（7年） | 尚未公布具體數據 |
| 無惡化存活率 （PFS） | 46.4%（3年）；43.7%（4年） | 64%（3年）；60%（5年） |
| 腫瘤反應率 （ORR） | 82.9% | 77% |
| 常見副作用 | 便秘、貧血、疲勞、 血液膽紅素增加（肝功能異常） | 心血管：高膽固醇血症、高血脂症神經系統：情緒波動或抑鬱症狀、認知障礙、周邊神經病變其他：高血糖、水腫、腹瀉、體重增加 |
| 一線治療健保給付現況 | 適用於 ALK 陽性的晚期 NSCLC 病人 | |
| 病情惡化後的 後續給付情形 | 可接續第三代標靶藥作為第二線治療，病人仍可獲得健保給付 | 二線治療健保給付選項只有化療藥物 |
針對 ALK 陽性晚期 NSCLC 的第二代及第三代藥物比較表（基因線上團隊整理）
延伸閱讀：解析三代 ALK 標靶藥最新數據：一線肺癌用藥的可能性？
參考資料：
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1556086424010098
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32399810/
- https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2022/long-term-intracranial-safety-and-efficacy-analyses-from-the-phase-iii-crown-study
- https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2217/fon-2023-0014
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38195317/
- https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)39796-9/fulltext
- https://www.mdpi.com/2072-6694/16/13/2457
- https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24.00581
- https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-asia-congress-2024/alesia-7-year-update-alectinib-vs-crizotinib-in-asian-patients-pts-with-treatment-naive-advanced-alk-non-small-cell-lung-cancer-nsclc
- https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1556086425000115
