PARP 抑制劑聯合鉑類化療,有望改善類 BRCA 乳腺癌患者無惡化存活期?

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一項由美國國家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)資助的癌症臨床試驗小組 SWOG 癌症研究網絡,編號 S1416 的臨床試驗的結果表明,在化療中加入 veliparib 可以顯著延長類 BRCA(BRCA-like)表徵的三陰性乳腺癌 ( triple-negative breast cancer,TNBC ) 患者的疾病無惡化存活期(progression-free survival,PFS)。S1416 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 2 期試驗,在全美 154 個社區和學術臨床站進行。結果發表於《Lancet Oncology》。

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首項研究證明 PARP 抑制劑對非 BRCA1/2 突變,而對類 BRCA 的乳腺癌有益

Veliparib 屬於一類被稱為 PARP 抑制劑的藥物, PARP 抑制劑已被證明可有效治療具有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變的乳腺癌。但這項試驗根據具有其他類似影響細胞 DNA 修復能力的變化,證明 PARP 抑制劑對非 BRCA 1/2 突變,但類 BRCA 的乳腺癌有益的。

SWOG 研究員 Priyanka Sharma 博士表示:「SWOG 1416 是第一個報告 PARP 抑制劑對具有類 BRCA 表徵的轉移性 TNBC 有益的試驗。在 BRCA1 或 BRCA2 基因沒有生殖系突變的情況下,我們在約 40%~50% 的 TNBC 中發現了類 BRCA 表徵,這些發現和類 BRCA 占 TNBC 患者相當大的比例有關。」

BRCA 1/2 基因的生殖系突變(Germline mutations)增加了細胞 DNA 修復過程中的錯誤。核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase 或 PARP)是細胞中的一種酶,可幫助修復受損的 DNA。抑制 PARP 活性的藥物,已被證明可有效治療在生殖系 BRCA1/2 突變的情況下發生的乳腺癌。 然而,許多三陰性乳癌在這些基因中沒有生殖系突變,但它確實有其他的改變,這些改變以類似於生殖系 BRCA1/2 突變影響的方式,對 DNA 修復過程產生負面影響。研究團隊想了解這些類 BRCA 癌症,是否也可用 PARP 抑制劑進行有效治療。.

即使顯示加上 veliparib 有效果,但未達顯著水準

他們將 320 名轉移性乳腺癌患者,隨機分為接受順鉑(cisplatin)化療加 PARP 抑制劑 veliparib ,或順鉑化療加安慰劑等兩組患者。他們患有三陰性乳腺癌 ( 即無雌激素(estrogen)受體、黃體激素受體(progesterone receptors)和 HER2 過度表達),或 HER2 陰性且懷疑與 BRCA1 /2 的生殖系突變有關。

隨機分組後,研究人員測試了他們的血液和腫瘤組織的生物標記,並根據結果將患者分配到描述其乳腺癌類型的三個不同組之一:BRCA 突變、類 BRCA 樣或非類 BRCA 。研究團隊發現,在患有類 BRCA 乳腺癌的患者中,接受 veliparib 治療的患者的中位數 PFS(5.9 個月)明顯長於安慰劑組的 4.2 個月(HR=0.57;95% CI 0.37-0.88);p=0.011)。與安慰劑組患者相比,這些患者的中位數總生存期(median overall survival,OS)時間和客觀反應率在數值上也更好,在順鉑中加入 veliparib 可顯著改善類 BRCA 轉移性 TNBC 癌患者的 PFS,但對非類 BRCA 轉移性乳腺癌患者則無此作用。但是,這些差異都還沒有達到統計學上的顯著意義。

研究人員進一步報告說,與安慰劑組相比,veliparib 組的 3/4 級治療相關不良事件(副作用)整體發生率更高(74% 對 52%),中性細胞減少、貧血、和血小板減少症。雖然這些結果不會立即改變,且 veliparib 也尚未得到 FDA 批准,但 Sharma 博士表示:「S1416 發現擴大從 PARPi 治療中受益的患者,開闢了新的臨床試驗方向,在類 BRCA 表徵中證明了療效。 TNBC 、 S1416 的結果為擴大 PARP 抑制劑(例如 veliparib)在乳腺癌胚胎系 BRCA 突變之外的治療作用提供了基礎。在類 BRCA 三陰性乳腺癌中應進一步探索 PARP 抑制劑聯合順鉑化療的功效。」

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參考資料:
1. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00739-2/fulltext
2. https://www.swog.org/news-events/news/2023/01/30/s1416-results-parpi-benefit-brca-bc

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