合成生物學,改寫生物醫藥的跨領域新星

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隨著 2010 年後科技飛速的進步,合成生物學(synthetic biology)儼然已成生物技術領域的新星;其涉及的領域之廣,舉凡食物、藥物、生質能(biofuels)都沾得上邊,透過創新的生物工程技術給予生物學系統一個嶄新的定義,更有學者將其視為顛覆生物經濟(bioeconomy)的技術,能為全球的醫療保健、農業、製造業,甚至是環境能源提供創新、革命性的解決方案,也早已取得許多亮眼成果。

根據生醫商品化中心(BioMed Commercialization Center, BMCC)於 2022 年的報告指出,合成生物學於 2021 年的全球市場規模已然趨近 150 億美元,更保守估計至 2026 年時,將以 35% 的複合年增長率攀升超越 650 億美元。一篇於 2020 年發表在 Nature Communication 的文章大膽預言,等到 2030 年來臨時,我們的所食、所穿、所用及所治療之產品,將皆會拜合成生物學技術所賜。由此可見,合成生物學已逐漸在我們的生活中扮演著不可或缺的角色。

基因線上隆重推出此次特別專題「合成生物學」,將帶領讀者一覽該領域應用的無窮潛力。本篇文章將首先切入合成生物學定義,簡介多方面應用的層面,並在下一篇中深入探討其於微生物治療(microbiome therapy)的發展;最後,我們也將介紹在合成生物學領域角逐的企業與新創公司,以助讀者更深入了解市場要角,共同掌握本世紀最令人興奮的科學領域。

當代生技產業的創新製造力:合成生物學(基因線上國際版)

合成生物學為何物?

根據美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)國家人類基因組研究所(National Human Genome Research Institute)所提供的定義:合成生物學是一門涉及生物改造的科學,使其賦有新能力,如合成特定物質、偵測環境等。

廣義來說,合成生物學結合了分子生物學、系統生物學,再透過生物工程的原理重新為生物系統設計新功能,讓科學家能夠任意研究、改變、複製、甚至創造出複雜的生物路徑、DNA 基因序列與生物系統,進而為醫學、製造業及農業等多方面向提供有效的解決方案。

在某些情況下,合成生物學與基因編輯(genome editing)十分相似,因兩者皆與生物基因編碼的改變有關,但科學家對於前者通常特別著重於 DNA 的接合,並將其植入於特定生物的基因體中,以讓其細胞表現特定功能;而後者則偏向生物體內 DNA 的微小修飾,透過小片段基因的刪除或加入以達到疾病治療的效果。

「合成生物」學:從無到有合成一生物,可能嗎?

合成生物學,真的能從無到有,合成出生物體嗎?此答案是肯定的。2002 年,美國的科學家就成功完整地從零合成出小兒麻痺症病毒(poliovirus)的核酸基因,並產出具活性的病毒顆粒,此舉向全球揭示了合成生物學的強大力量。2008 年,馬里蘭州的科學家更成功合成出首個細菌基因體-生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium)的 DNA;2017 年同批科學家再次驗證合成生物學的威力,合成出用於製作麵包、釀酒的酵母菌部分基因體。而自此至今,學界仍在致力瞭解基因體運作的模式,以嘗試更進一步拓展 DNA 合成技術的極限。

然而,近期有一刊登於 Nature 期刊上的英國研究似乎已完成此創舉。來自劍橋大學(University of Cambridge)生理學與神經發育學系(Department of Physiology, Development and Neuroscience)的研究團隊突破性地模擬三種小鼠幹細胞的交互作用,培養出小鼠胚胎細胞來形成大腦、跳動心臟及其他體內器官的發育基礎。此研究成果已經超越其他幹細胞實驗的境界,也將合成生物學推上生物醫療道德上的浪尖。

合成生物學的革命性應用

不可否認的,合成生物學正大力推動著整體生物科學的進步,並不斷地顛覆了各領域科學家的研究思維。以下根據合成生物學的兩大宗應用領域介紹其革命性的潛能。

基因改造細胞:改造細胞本身以實行特定功能

1. 基因療法

以癌症療法 CAR-T 細胞為例,透過嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)技術,可改造癌症患者的免疫 T 細胞,進而達到識別與攻擊癌細胞的作用。而基因工程改造過的病毒,現今也已用於多種遺傳性疾病患者的缺陷基因編輯載體,如嚴重複合型免疫缺乏症(Severe combined immuno-deficiency, SCID)。

另外,也有研究正將患者的體細胞重新編碼(reprogram)成誘導性多功能幹細胞(pluripotent stem cells),期望能使其增殖、分化成不同的細胞類型,以修復疾病損傷。除了能拓展我們對疾病的了解,同時降低動物實驗的使用,並為個人化療法、細胞療法的開發鋪路。而新基因載體的研發,可使其乘載更多的基因序列到標靶組織上,進而增加療法或疫苗的療效,並降低抗性與副作用的產生。

2. 異種移植

器官移植在臨床上向來存在著龐大的需求。人類的免疫細胞可用於辨識與去除病原體,同時也是細胞與器官移植的一大阻礙。為突破這層障礙,科學家耗費多年在了解患者與移植器官、細胞的免疫反應,而藉由加入合成生物學的基改技術應用,加速推動更安全、有效的移植案例。國際上在近一年內,陸續達成將豬腎、豬心移植於人體內的首例,為異種移植(xenotransplantation)寫下里程碑。

 3. 疾病早期診斷與治療

另一個令人振奮的合成生物學進展,是可生成偵測疾病進程、並對療效產生反應的診斷治療(theranostic)細胞株。透過改造細菌、哺乳類的細胞,達到即時診斷、治療疾病的效果,並能對個體引發最小的侵犯性。目前此類的微生物療法可應用於癌症、自體免疫疾病與代謝性疾病等治療,已於臨床試驗展現了極大潛力。

合成生物學的臨床應用:生物感測器(microbial sensors)可透過監測生物標記物(biomarkers)的表現,應用於早期、即時的疾病診斷。(圖片來源:Nature

細胞合成工廠:改造細胞以生成特定物質

隨著代謝學工程(metabolic engineering)的進步,現今科學家已成功將天然合成的途徑轉移到生物性的生產平台上,如酵母、細菌、甚至是人體細胞中。利用基因轉殖、基因編輯或酵素轉移等方式,改造過的細胞能生產多種藥物分子,並朝著高通量的大規模生產路途中邁進。

1. 酵母製成的各類型藥物

可用於釀酒、製麵包的酵母菌種(Saccharomyces cerevisiae),由於其基因組的特徵明確、生理學也已被了解透徹,加上其具有強大的同源性重組機制(homologous recombination)(意味著參與重組的染色體 DNA 具高相似性,但不一定為同源染色體;而此類型的 DNA 重組機制在原核與真核細胞都有可能發生),使其成為合成生物學發展的最佳工具。

透過基因改造酵母菌,開啟了酵母菌生產工廠的無限可能。目前科學家已藉其生產出抗生素、抗癌藥、鴉片類止痛劑及抗氧化物等多種化合物,並且還在持續開發其潛能。酵母的合成生物學不僅展現天然產物的豐富多樣性,還有望解決人類未來的健康危機與挑戰。

酵母菌目前可用於生產的物質豐富,包含抗微生物劑、抗癌藥、止痛藥、抗氧化劑及蛇毒等多項應用。(圖片來源:Genes

2. 疫苗與抗體生成

疫苗的目的是讓人體能在接觸到病原體之前先產生抗體,進而降低感染機率,或感染後造成重症、死亡的機會。疫苗技術自問世以來已有數十年的歷史,有趣的是,多數藥物都是使用標準化的化學工程製成,疫苗卻需要透過全細胞生產,因此較難以標準化。而引入合成生物學的輔助,透過 mRNA 技術可近乎無限地合成衍生物,突破了疫苗量化生產的阻礙;再加入菌株工程與分子設計,有效降低生產成本,並優化、系統化疫苗的生產,成為合成生物學大展拳腳的一大領域。

目前應用於疫苗生成的合成生物學技術包含基因密碼子去優化(Genomic codon deoptimization,讓原核蛋白質表現系統中順利合成目標蛋白)、DNA 疫苗及 RNA 疫苗。

從在大腸桿菌中創造開關,到現今用於疫苗大規模開發、高通量診斷及癌症療法,合成生物學在過去的 20 年以驚人速度在發展,並隨著生物化學、微生物學、蛋白質工程及系統生物學的進步不斷精進。而科學家也不斷將電場、磁場、更複雜的遺傳學及生物計算等學問加入這門領域,以成就下一個改變生命科學領域的技術。而無論具體應用如何,合成生物學將持續帶領市場步伐邁向更高的境界,為生物醫學企業帶來長遠、持久的影響。

值得注意的是,合成生物學也是一把雙面刃。儘管其在多方位的應用上帶來無限益處,能解決全球的要緊需求,卻可能潛在對自然、環境與人體產生致命風險。而政府在面對日漸茁壯的合成生物學的多方面應用,不論是生物能、療法或食物,都應有相對應的規範與對策,讓合成生物界能在擴大投資研發與道德倫理上取得最佳的平衡。

延伸閱讀:借助細菌組裝人工細胞,合成生物學又一新突破!

參考資料:
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2. https://www.genome.gov/about-genomics/policy-issues/Synthetic-Biology#:~:text=Synthetic%20biology%20is%20a%20field,in%20medicine%2C%20manufacturing%20and%20agriculture.
3. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05246-3
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5287079/
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6070867/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7834237/
7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742100060X
8. https://doi.org/10.3389/fbioe.2019.00175
9. https://www.nature.com/articles/s41576-021-00383-3

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