T 細胞吃什麼來抗癌？免疫檢查點受體角色？—AACR 2021 精華

狡猾的癌細胞已經進化出多種躲避 T 細胞攻擊的方法。但人類也不甘示弱，開發出 CAR-T 細胞和免疫檢查點抑制劑來幫助 T 細胞重新活化，破解癌細胞保護網，來對抗癌症。

了解癌細胞與 T 細胞之間的交互作用可以幫助人們開發新的療法。在 AACR 2021 大會中，也邀請幾位科學家一起探討癌症中的 T 細胞。

T 細胞吃什麼來抗癌？

影響 T 細胞活化的因素之一是新陳代謝。當 T 細胞被活化時，它們會轉換為合成代謝，活化訊息傳遞直接導致營養吸收，因此了解腫瘤微環境中不同細胞的養分利用率，可以幫助開發新療法。美國范德堡大學（Vanderbilt University）醫學中心的 Jeffrey Rathmell 博士探討了營養不良是否會導致 T 細胞功能障礙。

美國范德堡大學醫學中心 Jeffrey Rathmell 博士

他觀察到，隨著葡萄糖和麩醯胺酸（glutamine）等生物標記的減少，CAR-T 細胞的代謝活性會隨著時間的推移而降低。另外，從腫瘤中提取的 T 細胞在代謝上發生了改變，這些都導致了功能缺陷。但是，並非所有腫瘤的葡萄糖含量都低。在沒有低葡萄糖的腫瘤中，造血細胞比癌細胞吸收更多的葡萄糖。有趣的是，巨噬細胞消耗的葡萄糖最多，緊隨其後的是 T 細胞。令人驚訝的是，癌細胞比免疫細胞消耗更多的麩醯胺酸和脂質作為能量。

這些觀察結果對於使用氟化去氧葡萄糖正子造影（FDG-PET）對腫瘤成像非常重要，因為葡萄糖被用作生物標記，並且它可能在很大程度上反映發炎性成分，而不是癌細胞的活性。未來，研究團隊有必要進行進一步的研究，以了解腫瘤中的營養利用率。

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免疫檢查點受體是 T 細胞存活必要關鍵，但不影響作用型 T 細胞功能

腫瘤細胞能透過誘導免疫抑製或衰竭來逃避 T 細胞和其他免疫細胞攻擊，但人們仍不清楚在腫瘤發展過程中，T 細胞功能障礙表型如何進展。Memorial Sloan Kettering 癌症中心的 Andrea Schietinger 博士專注於表徵導致 CD8 T 細胞功能異常的表型和功能變化。

Memorial Sloan Kettering 癌症中心 Andrea Schietinger 博士

她發現，在腫瘤發生早期，T 細胞表現 PD1 和 LAG3 等免疫抑制性受體，並失去作用型功能（effector funtion），但這些細胞得以拯救。在晚期腫瘤發生中，這些生物標記的表現和作用型功能的喪失更加嚴重，並且在此階段，這些細胞是不可重編程的。然後，她確定轉錄因子 TOX 在功能紊亂的 T 細胞中高度表現，以反應慢性抗原刺激，並且不會影響腫瘤微環境對 TOX 的促進。

T細胞中 TOX 的耗竭會導致 3 個令人驚訝的結果：
1. TOX 基因敲除的 T 細胞降低了免疫檢查點受體表現。
2. TOX基因敲除的 T 細胞比免疫檢查點受體高表現的細胞更快死亡。
3. 免疫檢查點受體的減少不能恢復 T 細胞的抗腫瘤功能。

總結以上，該研究指出 PD1、LAG3 和其他免疫檢查點受體對於 T 細胞存活是必需的，但不影響作用型 T 細胞功能。未來，有必要進行進一步的研究，以了解如何影響作用型 T 細胞功能。

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T 細胞與不同免疫檢查點受體之間的交互作用

科學家會設計一種含有成孔蛋白和細胞毒性分子的顆粒，讓 T 細胞送至免疫突觸，也就是這 2 種細胞之間的連接點，來誘導癌細胞死亡。

Genentech 的 Ira Mellman 博士使用一種聚焦離子束掃描式電子造影（FIB-SEM）來更好地了解免疫突觸中的障礙。他們發現，腫瘤細胞試圖透過萌芽其具有孔的膜部分來防禦 T細胞攻擊。透過抑制用於膜發芽的 ESCRT 蛋白，T 細胞能更有效地殺死癌細胞。

Genentech 的 Ira Mellman 博士

對癌症的免疫反應中，T 細胞有幾個有幾個潛在的限速步驟，包含從複製到激活化，再到精疲力盡。該研究團隊發現，在腫瘤微環境中，表現 PD-L1 的樹突細胞控制 T 細胞活性和腫瘤生長，這顯示免疫檢查點受體可能在複製步驟中活化，並影響 T 類幹細胞記憶細胞（ T stem-like memory cells）。

再來，經過他們更深入的分析發現這些細胞表現 PD-L1，並且僅表現一種抑制性受體 TIGIT。 TIGIT 是 CD226 的負調控子。它透過與 CD226 的配體結合來阻止 CD226 的活化。另外，他們發現 PD-1 也會抑制 CD226 的活化。PD-1 和 PD-L1 交互作用活化了 Shp2，然後阻止了抗腫瘤因子 CD28 和 CD226。

根據這樣的結果，他們在一項第 2 期臨床試驗中，使用 tiragolumab
（anti-TIGIT）和 atezolizumab（anti-PD-L1）治療非小細胞肺癌患者後，結果可提升患者的無惡化存活期（PFS）。

儘管有必要進行更進一步的臨床試驗，但這些證據顯示，了解檢查點途徑的作用和交互作用的重要性。

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參考資料：https://geneonline.news/en/t-cells-and-cancer-uncovering-the-unknowns/