T 細胞吃什麼來抗癌?免疫檢查點受體角色?—AACR 2021 精華

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狡猾的癌細胞已經進化出多種躲避 T 細胞攻擊的方法。但人類也不甘示弱,開發出 CAR-T 細胞和免疫檢查點抑制劑來幫助 T 細胞重新活化,破解癌細胞保護網,來對抗癌症。

了解癌細胞與 T 細胞之間的交互作用可以幫助人們開發新的療法。在 AACR 2021 大會中,也邀請幾位科學家一起探討癌症中的 T 細胞。

T 細胞吃什麼來抗癌?

影響 T 細胞活化的因素之一是新陳代謝。當 T 細胞被活化時,它們會轉換為合成代謝,活化訊息傳遞直接導致營養吸收,因此了解腫瘤微環境中不同細胞的養分利用率,可以幫助開發新療法。 美國范德堡大學(Vanderbilt University)醫學中心的 Jeffrey Rathmell 博士探討了營養不良是否會導致 T 細胞功能障礙。

 Jeffrey Rathmell

美國范德堡大學醫學中心 Jeffrey Rathmell 博士

他觀察到,隨著葡萄糖和麩醯胺酸(glutamine)等生物標記的減少,CAR-T 細胞的代謝活性會隨著時間的推移而降低。另外,從腫瘤中提取的 T 細胞在代謝上發生了改變,這些都導致了功能缺陷。但是,並非所有腫瘤的葡萄糖含量都低。在沒有低葡萄糖的腫瘤中,造血細胞比癌細胞吸收更多的葡萄糖。有趣的是,巨噬細胞消耗的葡萄糖最多,緊隨其後的是 T 細胞。令人驚訝的是,癌細胞比免疫細胞消耗更多的麩醯胺酸和脂質作為能量。

這些觀察結果對於使用氟化去氧葡萄糖正子造影(FDG-PET)對腫瘤成像非常重要,因為葡萄糖被用作生物標記,並且它可能在很大程度上反映發炎性成分,而不是癌細胞的活性。未來,研究團隊有必要進行進一步的研究,以了解腫瘤中的營養利用率。

延伸閱讀:AACR 2021 精華:CAR-T 細胞遇到實體瘤就「筋疲力盡」?如何解決?

免疫檢查點受體是 T 細胞存活必要關鍵,但不影響作用型 T 細胞功能

腫瘤細胞能透過誘導免疫抑製或衰竭來逃避 T 細胞和其他免疫細胞攻擊,但人們仍不清楚在腫瘤發展過程中,T 細胞功能障礙表型如何進展。Memorial Sloan Kettering 癌症中心的 Andrea Schietinger 博士專注於表徵導致 CD8 T 細胞功能異常的表型和功能變化。

Andrea Schietinger

Memorial Sloan Kettering 癌症中心 Andrea Schietinger 博士

她發現,在腫瘤發生早期,T 細胞表現 PD1 和 LAG3 等免疫抑制性受體,並失去作用型功能(effector funtion),但這些細胞得以拯救。在晚期腫瘤發生中,這些生物標記的表現和作用型功能的喪失更加嚴重,並且在此階段,這些細胞是不可重編程的。然後,她確定轉錄因子 TOX 在功能紊亂的 T 細胞中高度表現,以反應慢性抗原刺激,並且不會影響腫瘤微環境對 TOX 的促進。

T細胞中 TOX 的耗竭會導致 3 個令人驚訝的結果:
1. TOX 基因敲除的 T 細胞降低了免疫檢查點受體表現。
2. TOX基因敲除的 T 細胞比免疫檢查點受體高表現的細胞更快死亡。
3. 免疫檢查點受體的減少不能恢復 T 細胞的抗腫瘤功能。

總結以上,該研究指出 PD1、LAG3 和其他免疫檢查點受體對於 T 細胞存活是必需的,但不影響作用型 T 細胞功能。未來,有必要進行進一步的研究,以了解如何影響作用型 T 細胞功能。

延伸閱讀:AACR2021 精華:染色體不穩定性促癌細胞轉移,人們該如何應對?

T 細胞與不同免疫檢查點受體之間的交互作用

科學家會設計一種含有成孔蛋白和細胞毒性分子的顆粒,讓 T 細胞送至免疫突觸,也就是這 2 種細胞之間的連接點,來誘導癌細胞死亡。

Genentech 的 Ira Mellman 博士使用一種聚焦離子束掃描式電子造影(FIB-SEM)來更好地了解免疫突觸中的障礙。他們發現,腫瘤細胞試圖透過萌芽其具有孔的膜部分來防禦 T細胞攻擊。透過抑制用於膜發芽的 ESCRT 蛋白,T 細胞能更有效地殺死癌細胞。

 Ira Mellman

Genentech 的 Ira Mellman 博士

對癌症的免疫反應中,T 細胞有幾個有幾個潛在的限速步驟,包含從複製到激活化,再到精疲力盡。該研究團隊發現,在腫瘤微環境中,表現 PD-L1 的樹突細胞控制 T 細胞活性和腫瘤生長,這顯示免疫檢查點受體可能在複製步驟中活化,並影響 T 類幹細胞記憶細胞( T stem-like memory cells)。

再來,經過他們更深入的分析發現這些細胞表現 PD-L1,並且僅表現一種抑制性受體 TIGIT。 TIGIT 是 CD226 的負調控子。它透過與 CD226 的配體結合來阻止 CD226 的活化。另外,他們發現 PD-1 也會抑制 CD226 的活化。PD-1 和 PD-L1 交互作用活化了 Shp2,然後阻止了抗腫瘤因子 CD28 和 CD226。

根據這樣的結果,他們在一項第 2 期臨床試驗中,使用 tiragolumab
(anti-TIGIT)和 atezolizumab(anti-PD-L1)治療非小細胞肺癌患者後,結果可提升患者的無惡化存活期(PFS)。

儘管有必要進行更進一步的臨床試驗,但這些證據顯示,了解檢查點途徑的作用和交互作用的重要性。

延伸閱讀:兵不血刃 抗癌之道首重預防(六):破解十大常見的癌症迷思

參考資料:https://geneonline.news/en/t-cells-and-cancer-uncovering-the-unknowns/

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