本庶佑教授談癌症免疫療法未來關鍵

免疫檢查點研究（PD-1 與 CTLA-4）大師，本庶佑 (Tasuku Honjo) 與 James P. Allison 教授在 2018 年獲得了諾貝爾生理和醫學獎殊榮，證實了利用人體免疫系統來對抗癌症的積極可行性。過往數十年中，無數研究者期望善用免疫系統對抗慢性疾病與癌症，讓身體的自然防禦機制成為抗癌利器，但這些活化並活用免疫系統的研究數年來都未能成功。直到免疫檢查點 CTLA-4 與 PD-1 分子被發現，才解開了免疫系統活化與抑制的雙向調控路徑，也揭露腫瘤細胞如何利用表現 PDL-1 與 T 細胞上的 PD-1 結合，啟動「煞車系統」躲避殺手 T 細胞攻擊。

Tasuku Honjo 教授與 James P. Allison 教授
（翻拍自 Tasuku Honjo 演講）

今日 (7/22)， 2020 亞洲生技大會 (BIO Asia-Taiwan) 邀請本庶佑教授在開幕專題演講以視訊演講方式，分享「癌症免疫療法未來趨勢」。

免疫療法的發展因為「煞車」而有了不同

免疫細胞是人體自然演化的防禦系統，所以能夠減少抗癌過程中的惡性反應，並且能夠適用在各種種類的癌症上，這項推測從 1970 年就被提出，但遲遲未被驗證。直到 1995 年當研究人員將焦點從如何活化與刺激免疫系統，轉移到如何控制免疫系統的抑制機制，免疫療法才有了大進展。

研究釐清了兩個重要的「煞車機制」，分別是免疫抑制劑 CTLA-4 與 PD-1 分子途徑，透過一個快速劇烈與一個緩慢穩定的「煞車」，T 細胞與其他免疫細胞在人體內受到嚴謹的調控。以 CTLA-4 與 PD-1 作為目標，從 2014 年開始已經陸陸續續有相當多相關臨床試驗開始進行，以抗體來調控免疫系統對癌細胞進行攻擊。驅動人體免疫系統攻擊腫瘤能夠有效降低惡性反應，更能不分類別的應用在各種不同的癌症上。在臨床上免疫療法在停用藥物後，療效的持續性更比一般藥物更強，讓免疫癌症治療的可行性大大增加。

即便如此，本庶教授也明確指出兩個免疫療法能夠改善的方向，首先是為了對抗癌症持續的高變異性，以及針對免疫療法的個體反應差異，更好的患者生物標記 (biomarker) 能幫助治療的進行。第二則是增強 T 細胞的功能，並讓它更能接近腫瘤細胞加強攻擊效果。

粒線體活性在免疫療法中扮演重要調控點

有了免疫抑制劑這項新標靶，同時抑制 PD-1 與 CTLA-4，或是結合 PD-1 抑制劑與化學療法、放射療法、血管生長素抑制劑的各項合併治療紛紛投入臨床試驗中。而本庶佑教授的團隊也將重心放在優化抗 PD-1 治療上，有別於其他合併療法，本庶教授專注在殺手 T 細胞活性與作用上，並發現在使用抗 PD-1 療法後，殺手 T 細胞會大量增殖與活化，而這一現象與粒線體在T細胞中的調控有著密切關係。本庶教授在 2017 年發表了 PGC-1α 在殺手 T 細胞中調控粒線體生成與活化，利用藥物 Bezafibrate 對 T 細胞粒線體活化途徑進行調控，再配合抗 PD-1 療法能夠大幅縮減腫瘤體積讓療效更佳。

肺癌患者血液分析提供了免疫療法反應預測的生物標記

他們抽取接受抗 PD-1 抗體 (nivolumab) 三輪治療的肺癌患者的血液樣本分析 247 種血漿代謝物 (plasma metabolites) 以及 57 種細胞標記的分析，發現了微生物菌相、脂肪酸氧化、氧化還原作用等生物標記能夠與 T 細胞生物標記 PGC-1α、PD-1、mROS 相互呼應，進一步證實這些血液採集生物標記的可信程度。

再來，他們利用 4 種細胞標記，如 PD-1 高表現 CD8+ T 細胞的頻率、粒線體 ROS 在 T 細胞的表現、CD4+ T 細胞的比例、PGC-1α 表現在 CD8+ T 細胞中的變化，從 247 種血漿代謝物以及 57 種細胞標記中，進行病患分類，能夠有效分辨出免疫療法反應佳與無療效反應的患者，並且根據這個分群能看到反應佳患者有較高的總體存活率。使用這些生物標記來搭配或給予治療建議也許能進一步提高治療效率。

最後本庶佑教授也引用《New Scientist》刊物上的文句來說明免疫療法的現況，「就像是找到了癌症治療界的盤尼西林 (penicillin) 一樣」，免疫療法為癌症治療帶來的是一個全新的局面與方向。但在這些期待之下，本庶佑教授更加相信這不僅是一個單一的革新，更能夠加上大家眾志成城的努力演變為更加完整複雜的治療方法，不將癌症視為必須打敗的敵人，而是控制病情成為能夠共存的身體部分，讓病患能夠與疾病共存並仍然保有正常的身體機能。以此為目標本庶教授相信不久的將來，更加開創的免疫治療將會實現這項科學願景，並與大家共勉。

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