非小細胞肺癌 (NSCLC) 是全球癌症死亡的主要原因之一。近年來，免疫檢查點抑制劑 (ICI)，特別是針對程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和程序性細胞死亡配體 1 (PD-L1) 的抗體，已成為 NSCLC 治療的重要進展。然而，並非所有患者都能從這些療法中獲益，且相當一部分患者會產生原發性或繼發性耐藥性。因此，深入了解影響 ICI 療效的因素至關重要。中性粒細胞，作為免疫系統中最豐富的白血球，其在腫瘤微環境 (TME) 中的複雜作用日益受到關注。本報導旨在探討中性粒細胞在 NSCLC 免疫治療中的雙面角色，以及如何利用這些知識來改善患者的治療效果。
中性粒細胞：免疫系統的雙刃劍
傳統上，中性粒細胞被認為是抵抗感染的關鍵細胞，主要通過吞噬作用、脫顆粒作用和中性粒細胞胞外陷阱 (NETs) 的形成來發揮作用。然而，越來越多的證據表明，中性粒細胞在腫瘤發展和免疫調節中也扮演著複雜的角色。在腫瘤微環境中，中性粒細胞可以表現出促腫瘤和抗腫瘤兩種截然不同的功能，這取決於它們所處的環境信號和極化狀態。
促腫瘤作用：促進腫瘤生長和轉移
一些研究表明，腫瘤相關中性粒細胞 (TANs) 可以通過多種機制促進腫瘤生長和轉移。
血管生成促進：
TANs 可以釋放血管內皮生長因子 (VEGF) 和基質金屬蛋白酶 (MMPs)，促進腫瘤血管生成，為腫瘤提供營養和氧氣，並促進腫瘤細胞的轉移。
免疫抑制：
TANs 可以通過釋放精氨酸酶 1 (ARG1) 和誘導髓源抑制細胞 (MDSC) 的擴增來抑制 T 細胞的活性，從而逃避免疫監視。
促進腫瘤細胞存活：
TANs 可以通過釋放細胞因子和生長因子，如表皮生長因子 (EGF)，直接促進腫瘤細胞的增殖和存活。
NETs 的形成：
NETs 是一種由中性粒細胞釋放的網狀結構，由 DNA、組蛋白和酶組成。雖然 NETs 可以捕獲和殺死病原體，但在腫瘤微環境中，NETs 可以促進腫瘤細胞的黏附、遷移和轉移，並保護腫瘤細胞免受免疫攻擊。
抗腫瘤作用：激活免疫反應和直接殺傷腫瘤細胞
另一方面，一些研究也表明，中性粒細胞可以通過多種機制發揮抗腫瘤作用。
抗體依賴性細胞毒性 (ADCC)：
中性粒細胞可以通過其表面的 Fc 受體與抗體結合，介導 ADCC，直接殺傷腫瘤細胞。
細胞因子釋放：
中性粒細胞可以釋放促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 和白細胞介素 12 (IL-12)，激活其他免疫細胞，如 T 細胞和自然殺傷 (NK) 細胞，增強抗腫瘤免疫反應。
吞噬作用：
中性粒細胞可以直接吞噬腫瘤細胞，清除腫瘤。
抗血管生成作用：
一些研究表明，某些類型的中性粒細胞可以釋放血管生成抑制因子，抑制腫瘤血管生成。
中性粒細胞在 NSCLC PD-1/PD-L1 免疫治療中的作用
中性粒細胞在 NSCLC 免疫治療中的作用尤其複雜。一些研究表明，高水平的腫瘤浸潤中性粒細胞與 PD-1/PD-L1 免疫治療的療效降低相關。例如，一項發表在 *Journal for ImmunoTherapy of Cancer* 上的研究發現，在接受 PD-1 抑制劑治療的 NSCLC 患者中，腫瘤組織中高密度 CD66b+ 中性粒細胞與較差的總生存期 (OS) 和無進展生存期 (PFS) 相關。這可能是由於 TANs 抑制了 T 細胞的活性，降低了免疫治療的療效。
然而，另一些研究則表明，中性粒細胞在某些情況下可以增強免疫治療的療效。例如，一些研究發現，在接受化療和 PD-1 抑制劑聯合治療的 NSCLC 患者中，高水平的循環中性粒細胞與較好的治療反應相關。這可能是因為化療可以誘導腫瘤細胞釋放趨化因子，吸引中性粒細胞進入腫瘤微環境，激活抗腫瘤免疫反應。
中性粒細胞亞群：解鎖免疫治療的新策略
越來越多的證據表明，中性粒細胞並非一個均質的細胞群體，而是由多個亞群組成，這些亞群具有不同的功能和表型。這些亞群的極化狀態受到腫瘤微環境中各種因素的影響，包括細胞因子、趨化因子和代謝物。
N1 型中性粒細胞：
N1 型中性粒細胞通常被認為是抗腫瘤的，它們可以釋放促炎細胞因子，激活 T 細胞和 NK 細胞，並介導 ADCC。
N2 型中性粒細胞：
N2 型中性粒細胞通常被認為是促腫瘤的，它們可以釋放血管生成因子和免疫抑制因子，促進腫瘤生長和轉移。
因此，針對中性粒細胞亞群的治療策略可能成為改善 NSCLC 免疫治療療效的新途徑。例如，一些研究正在探索使用藥物或基因療法來促進 N1 型中性粒細胞的極化，或抑制 N2 型中性粒細胞的活性。
挑戰與展望
儘管我們對中性粒細胞在 NSCLC 免疫治療中的作用有了更深入的了解，但仍存在許多挑戰。
中性粒細胞表型的複雜性：
中性粒細胞的表型和功能受到多種因素的影響，包括腫瘤類型、疾病階段、治療方案和個體差異。因此，準確地定義和區分不同的中性粒細胞亞群仍然是一個挑戰。
缺乏特異性標記物：
目前缺乏特異性的標記物來區分不同的中性粒細胞亞群，這限制了我們對這些亞群在腫瘤微環境中的作用的理解。
臨床轉化的挑戰：
儘管在臨床前研究中，針對中性粒細胞的治療策略顯示出一定的潛力，但在臨床試驗中，這些策略的療效仍有待驗證。
儘管存在這些挑戰，但我們對中性粒細胞在 NSCLC 免疫治療中的作用的認識正在不斷深入。未來的研究應重點關注以下幾個方面：
開發更精確的中性粒細胞亞群分類方法：
利用單細胞測序、質譜流式細胞術等新技術，開發更精確的中性粒細胞亞群分類方法，以便更深入地了解這些亞群的功能和調控機制。
尋找新的中性粒細胞靶點：
尋找新的中性粒細胞靶點，開發更有效的針對中性粒細胞的治療策略。
開展臨床試驗：
開展臨床試驗，驗證針對中性粒細胞的治療策略在 NSCLC 患者中的療效和安全性。
結論與研判
中性粒細胞在 NSCLC 免疫治療中扮演著複雜且雙面的角色。它們既可以通過促進腫瘤生長和轉移來抑制免疫治療的療效，也可以通過激活抗腫瘤免疫反應來增強免疫治療的療效。中性粒細胞的表型和功能受到腫瘤微環境中各種因素的影響，因此，針對中性粒細胞的治療策略需要根據患者的具體情況進行個體化設計。
儘管目前仍存在許多挑戰，但我們對中性粒細胞在 NSCLC 免疫治療中的作用的認識正在不斷深入。隨著研究的深入，我們有望開發出更有效的針對中性粒細胞的治療策略，從而改善 NSCLC 患者的治療效果。
總體而言，中性粒細胞的研究為 NSCLC 免疫治療提供了一個新的視角。 未來的研究方向應集中於更精確地定義中性粒細胞亞群，尋找新的治療靶點，並開展臨床試驗驗證相關策略的療效。 雖然目前還沒有明確的定論，但針對中性粒細胞的調控有望成為改善 NSCLC 免疫治療效果的重要手段之一。 透過更深入的了解和更精準的干預，我們有機會將中性粒細胞從免疫治療的阻礙轉變為助力，最終造福更多 NSCLC 患者。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: November 18, 2025