前言：

腦部疾病，如阿茲海默症、帕金森氏症和腦腫瘤，對全球健康構成重大威脅。了解這些疾病的病理機制，需要深入研究腦組織的複雜代謝過程和氧化壓力。然而，傳統的二維細胞培養模型無法充分模擬腦組織的複雜三維結構和細胞間相互作用。因此，開發能夠在三維腦組織模型中無標記地監測細胞代謝和氧化壓力的技術至關重要。近年來，多模態無標記成像技術的發展，為我們提供了前所未有的機會，深入了解腦部疾病的細胞和分子機制。

多模態無標記成像技術的崛起

傳統的細胞成像技術通常需要使用螢光標記或放射性示蹤劑，這些標記可能會干擾細胞的正常生理功能。無標記成像技術則無需外源性標記，而是利用細胞內源性物質的光學特性來獲取影像信息。多模態無標記成像技術結合了多種無標記成像方法，可以提供更全面、更深入的細胞代謝和氧化壓力信息。

常見的多模態無標記成像技術

雙光子激發自發螢光 (Two-Photon Excited Fluorescence, TPEF) 成像：

TPEF成像利用雙光子激發細胞內源性螢光分子，如NADH和FAD，這些分子是細胞代謝的重要輔酶。通過測量NADH和FAD的螢光強度和比例，可以評估細胞的代謝狀態。例如，NADH/FAD比例的增加通常表示細胞處於還原狀態，而比例的降低則表示細胞處於氧化狀態。

受激拉曼散射 (Stimulated Raman Scattering, SRS) 成像：

SRS成像利用拉曼散射效應，通過檢測分子振動的頻率變化來識別不同的化學物質。SRS成像可以用于檢測細胞內的脂質、蛋白質和核酸等生物分子的含量和分布，從而了解細胞的代謝活動。

多光子顯微鏡 (Multiphoton Microscopy, MPM)：

MPM 是一種非線性光學成像技術，它使用紅外光來激發樣品中的螢光分子。由於紅外光具有較強的穿透力，MPM 可以對較厚的組織樣品進行成像，例如三維腦組織模型。MPM 也可以用於檢測細胞內的氧化壓力指標，例如活性氧 (ROS)。

光學相干斷層掃描 (Optical Coherence Tomography, OCT)：

OCT 是一種非侵入性的成像技術，它利用光的干涉原理來獲取組織的斷層圖像。OCT 可以用於測量腦組織模型的結構和形態，例如細胞密度和血管分布。

多模態無標記成像在3D腦組織模型中的應用

三維腦組織模型，如腦類器官和水凝膠包埋的細胞培養物，能夠更真實地模擬腦組織的複雜結構和細胞間相互作用。多模態無標記成像技術為在這些模型中研究細胞代謝和氧化壓力提供了強大的工具。

研究案例：阿茲海默症模型

研究人員利用多模態無標記成像技術，研究了阿茲海默症三維腦類器官模型中的細胞代謝變化。他們發現，與對照組相比，阿茲海默症模型中的神經元表現出NADH/FAD比例的降低，表明細胞氧化應激增加。此外，SRS成像顯示，阿茲海默症模型中的脂質過氧化物含量增加，這也是氧化應激的一個指標。這些發現表明，氧化應激在阿茲海默症的病理發展中起著重要作用。

研究案例：腦腫瘤模型多模態無標記成像技術也被用於研究腦腫瘤三維模型中的細胞代謝和血管生成。研究人員利用TPEF成像發現，腦腫瘤細胞的NADH/FAD比例顯著高於正常腦細胞，表明腫瘤細胞的代謝活性增強。此外，OCT成像顯示，腦腫瘤模型中的血管密度明顯高於正常腦組織，這表明腫瘤細胞需要更多的營養供應。這些發現有助於了解腦腫瘤的生長和轉移機制。

研究案例：帕金森氏症模型

帕金森氏症是一種神經退行性疾病，其特徵是多巴胺能神經元的喪失。研究人員利用多模態無標記成像技術，研究了帕金森氏症三維腦類器官模型中的細胞代謝和氧化壓力變化。他們發現，與對照組相比，帕金森氏症模型中的多巴胺能神經元表現出ROS水平的升高，表明細胞氧化應激增加。此外，SRS成像顯示，帕金森氏症模型中的脂質過氧化物含量增加，這也是氧化應激的一個指標。這些發現表明，氧化應激在帕金森氏症的病理發展中起著重要作用。

多模態無標記成像的優勢與挑戰

優勢：

無標記：

無需外源性標記，避免了標記物對細胞生理功能的干擾。

多參數：

可以同時獲取多種細胞代謝和氧化壓力的信息，提供更全面的了解。

三維成像：

能夠對三維腦組織模型進行成像，更真實地模擬腦組織的複雜結構。

非侵入性：

對細胞損傷小，可以進行長期追蹤研究。

挑戰：

信號弱：

細胞內源性物質的螢光信號通常較弱，需要高靈敏度的成像系統。

數據分析複雜：

多模態成像產生大量的數據，需要複雜的數據分析方法。

成本高：

多模態成像系統的成本較高，限制了其廣泛應用。

穿透深度限制：

某些成像技術的穿透深度有限，難以對較厚的組織樣品進行成像。

未來展望

多模態無標記成像技術在腦部疾病研究中具有巨大的潛力。隨著成像技術和數據分析方法的不断發展，我們可以期待多模態無標記成像技術在以下方面取得更大的進展：

開發更靈敏的成像系統：

提高信號檢測的靈敏度，可以檢測更微弱的細胞代謝和氧化壓力變化。

開發更快速的成像方法：

縮短成像時間，可以對細胞進行實時監測。

開發更智能的數據分析方法：

利用人工智能和機器學習技術，可以自動分析多模態成像數據，提取有用的信息。

將多模態成像技術與其他技術結合：

例如，將多模態成像技術與基因編輯技術結合，可以研究特定基因對細胞代謝和氧化壓力的影響。

結論與研判

多模態無標記成像技術為研究三維腦組織模型中的細胞代謝和氧化壓力提供了強大的工具。通過結合多種無標記成像方法，研究人員可以更全面、更深入地了解腦部疾病的細胞和分子機制。雖然多模態無標記成像技術仍面臨一些挑戰，但隨著技術的不斷發展，它將在腦部疾病的診斷、治療和預防方面發揮越來越重要的作用。

目前，多模態無標記成像技術主要應用於研究，距離臨床應用仍有一段距離。然而，隨著技術的成熟和成本的降低，我們可以預見，在不久的將來，多模態無標記成像技術將被廣泛應用於腦部疾病的早期診斷、個性化治療和藥物開發。例如，醫生可以利用多模態無標記成像技術，對患者的腦組織進行活體檢查，評估疾病的嚴重程度和治療效果。藥物開發人員可以利用多模態無標記成像技術，篩選能夠改善細胞代謝和降低氧化壓力的候選藥物。

總體而言，多模態無標記成像技術代表了腦部疾病研究的一個重要方向。它不僅可以幫助我們更深入地了解腦部疾病的病理機制，還可以為腦部疾病的診斷、治療和預防提供新的策略。未來，我們需要繼續加強對多模態無標記成像技術的研究和開發，使其更好地服務於人類健康。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 2, 2025