遺傳性視網膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRDs）是一類由基因突變引起的視網膜功能障礙疾病，常導致進行性視力喪失，甚至完全失明。目前，針對特定基因突變的基因治療已取得一定進展，但對於由非典型突變，例如無義突變（nonsense mutations）引起的 IRDs，治療選擇仍然有限。近日，一項發表在頂尖期刊上的研究顯示，利用腺相關病毒（AAV）遞送工程化抑制型 tRNA (engineered suppressor tRNA) 的基因療法，成功恢復了攜帶無義突變小鼠的視力功能，為治療此類遺傳性視網膜疾病帶來了新的希望。

無義突變：遺傳性視網膜疾病的治療難題

無義突變是指 DNA 序列中出現終止密碼子（stop codon），導致蛋白質合成提前終止，產生功能不完整的蛋白質。在遺傳性視網膜疾病中，無義突變可能發生在視網膜細胞所需的關鍵基因上，例如感光細胞或視網膜色素上皮細胞（RPE）的基因，導致這些細胞無法正常發揮功能，最終導致視力喪失。

傳統的基因治療策略，例如基因替代療法，通常針對特定的基因突變設計。然而，無義突變種類繁多，針對每一種突變開發特定的基因療法成本高昂且耗時。因此，開發一種能夠廣泛應用於治療由無義突變引起的遺傳性視網膜疾病的通用療法，具有重要的臨床意義。

工程化抑制型 tRNA：一種通用的治療策略

抑制型 tRNA 是一種特殊的 tRNA 分子，它能夠識別並讀取 mRNA 中的終止密碼子，將氨基酸插入到原本應該終止蛋白質合成的位置，從而使蛋白質合成能夠繼續進行，產生完整功能的蛋白質。

研究人員設計了一種工程化的抑制型 tRNA，使其能夠高效地識別並讀取常見的無義突變終止密碼子。他們將編碼這種工程化抑制型 tRNA 的基因裝載到腺相關病毒（AAV）載體中，然後將 AAV 病毒注射到攜帶無義突變的小鼠視網膜中。

AAV 遞送工程化抑制型 tRNA 恢復小鼠視力

研究結果顯示，AAV 遞送工程化抑制型 tRNA 能夠有效地將抑制型 tRNA 基因導入到小鼠視網膜細胞中。在接受治療的小鼠視網膜細胞中，工程化抑制型 tRNA 能夠識別並讀取無義突變終止密碼子，使原本提前終止的蛋白質合成得以繼續進行，產生完整功能的蛋白質。

更重要的是，研究人員發現，接受治療的小鼠的視力功能得到了顯著改善。通過視覺電生理（Electroretinogram, ERG）檢測，研究人員發現，接受治療的小鼠的視網膜感光細胞的反應能力明顯增強。此外，行為學測試也顯示，接受治療的小鼠在光線變化下的反應能力得到了改善，表明其視力功能得到了恢復。

具體來說，研究中使用的無義突變小鼠模型攜帶 *Rhodopsin* 基因的無義突變，導致感光細胞功能障礙。在接受 AAV-tRNA 治療後，ERG 檢測顯示，a-wave 和 b-wave 的振幅顯著增加，表明感光細胞和雙極細胞的功能得到了恢復。此外，光反射測試（Optomotor response, OMR）顯示，治療組小鼠的空間視覺敏銳度（spatial acuity）明顯優於對照組，表明其視力得到了改善。

安全性評估：潛在的脫靶效應

在評估 AAV-tRNA 療法的有效性的同時，研究人員也對其安全性進行了評估。他們發現，工程化抑制型 tRNA 可能會導致一定的脫靶效應（off-target effects），即抑制型 tRNA 錯誤地讀取正常的終止密碼子，導致蛋白質過度延長。

然而，研究人員認為，這種脫靶效應的風險是可以控制的。通過優化工程化抑制型 tRNA 的設計，例如提高其對特定無義突變終止密碼子的選擇性，可以降低脫靶效應的風險。此外，通過控制 AAV 病毒的劑量和注射途徑，也可以減少脫靶效應的發生。

臨床轉化：挑戰與展望

儘管這項研究取得了令人鼓舞的成果，但將 AAV-tRNA 療法應用於臨床治療仍然面臨一些挑戰。

首先，需要進一步優化工程化抑制型 tRNA 的設計，提高其對特定無義突變終止密碼子的選擇性，降低脫靶效應的風險。

其次，需要開發更有效的 AAV 病毒載體，提高基因導入效率，確保足夠的抑制型 tRNA 能夠導入到視網膜細胞中。

第三，需要進行更全面的安全性評估，包括長期毒性研究，以確保 AAV-tRNA 療法的安全性。

儘管存在這些挑戰，但 AAV-tRNA 療法作為一種通用的治療策略，具有廣闊的應用前景。它不僅可以應用於治療由無義突變引起的遺傳性視網膜疾病，還可以應用於治療其他由無義突變引起的遺傳性疾病，例如囊性纖維化（cystic fibrosis）和杜氏肌營養不良症（Duchenne muscular dystrophy）。

總結與研判

這項研究為治療由無義突變引起的遺傳性視網膜疾病提供了一種新的治療策略。通過 AAV 遞送工程化抑制型 tRNA，可以有效地恢復攜帶無義突變小鼠的視力功能。儘管 AAV-tRNA 療法仍面臨一些挑戰，但其作為一種通用的治療策略，具有廣闊的應用前景。

研判：

AAV-tRNA 療法的成功為遺傳性視網膜疾病的治療帶來了新的希望，特別是針對那些由罕見或多樣化的無義突變引起的疾病。雖然目前的研究主要集中在動物模型上，但其結果為未來的臨床試驗奠定了基礎。

然而，在將 AAV-tRNA 療法推向臨床應用之前，仍需要解決一些關鍵問題，包括：

脫靶效應的控制：

必須進一步優化工程化抑制型 tRNA 的設計，以最大限度地減少脫靶效應，確保治療的安全性。

長期療效的驗證：

需要進行更長時間的觀察，以評估 AAV-tRNA 療法的長期療效和安全性。

免疫反應的評估：

AAV 病毒載體可能引起免疫反應，需要評估免疫反應對治療效果的影響，並探索降低免疫反應的方法。

劑量和給藥途徑的優化：

需要優化 AAV 病毒的劑量和給藥途徑，以確保足夠的抑制型 tRNA 能夠導入到視網膜細胞中，同時最大限度地減少副作用。

總體而言，AAV-tRNA 療法是一種有潛力的治療策略，但仍需要大量的研究和臨床試驗來驗證其安全性和有效性。如果能夠克服上述挑戰，AAV-tRNA 療法有望成為治療由無義突變引起的遺傳性視網膜疾病的重要手段，為患者帶來光明。此外，該策略的成功也為開發針對其他由無義突變引起的遺傳性疾病的通用療法提供了思路。未來，隨著基因治療技術的不断发展，我们有理由期待更多创新性的治疗方法能够应用于临床，为遗传性疾病患者带来福音。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 17, 2025