免疫療法，一種利用人體自身免疫系統對抗癌症的治療方式，近年來在多種癌症的治療上取得了顯著進展。然而，免疫療法並非毫無風險，它可能引發免疫相關不良事件 (immune-related adverse events, irAEs)，這些副作用的發生往往難以預測，且可能影響多個器官系統。早期偵測和介入對於減輕 irAEs 的嚴重程度至關重要。現在，一項新興的研究方向聚焦於利用無細胞 DNA (cell-free DNA, cfDNA) 作為早期偵測 irAEs 的生物標記，為改善免疫療法的安全性帶來了新的希望。

免疫療法與免疫相關不良事件 (irAEs)

免疫療法通過激活或增強患者自身的免疫系統來攻擊癌細胞。常見的免疫療法包括檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs)，例如抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗體。這些藥物通過阻斷免疫細胞上的抑制信號，使免疫系統能夠更有效地識別和殺滅癌細胞。

然而，由於免疫系統的激活並非完全針對癌細胞，也可能攻擊健康組織，導致 irAEs。irAEs 的範圍廣泛，可能影響皮膚（皮疹）、腸道（結腸炎）、肝臟（肝炎）、肺部（肺炎）、內分泌腺（甲狀腺功能障礙、腎上腺功能不全）等。irAEs 的嚴重程度也各不相同，從輕微的不適到危及生命的器官衰竭都有可能發生。

目前，irAEs 的診斷主要依賴於臨床症狀、體格檢查和影像學檢查。然而，這些方法往往在 irAEs 發展到一定程度後才能檢測到，錯失了早期介入的最佳時機。因此，迫切需要開發更敏感、更特異的生物標記，以便在 irAEs 早期階段就能夠進行診斷和監測。

無細胞 DNA (cfDNA) 作為 irAEs 的潛在生物標記

cfDNA 是存在於血液和其他體液中的 DNA 片段。這些 DNA 片段主要來自細胞凋亡或壞死釋放的 DNA。近年來，cfDNA 的分析在癌症診斷、預後和治療監測方面顯示出巨大的潛力。

研究人員發現，在接受免疫療法治療的患者中，cfDNA 的水平和特徵可能反映出免疫系統的激活程度和組織損傷情況。具體來說，以下幾個方面的研究引起了廣泛關注：

總 cfDNA 水平

一些研究表明，接受免疫療法治療後，患者的總 cfDNA 水平可能會升高。這種升高可能反映了免疫系統對癌細胞和健康組織的攻擊，導致細胞死亡和 DNA 釋放。例如，一項針對黑色素瘤患者的研究發現，在接受抗 PD-1 治療後，出現 irAEs 的患者的 cfDNA 水平顯著高於未出現 irAEs 的患者。

cfDNA 的組織來源

通過分析 cfDNA 的片段大小和甲基化模式，可以確定 cfDNA 的組織來源。這項技術被稱為 cfDNA 組織溯源 (cfDNA tissue origin mapping)。研究人員可以利用 cfDNA 組織溯源技術來確定哪些器官或組織正在受到免疫系統的攻擊。例如，如果患者出現肝炎，cfDNA 組織溯源可能會顯示肝臟來源的 cfDNA 比例升高。

cfDNA 的突變分析

cfDNA 中可能包含癌細胞釋放的 DNA，這些 DNA 可能帶有特定的基因突變。通過分析 cfDNA 中的突變，可以監測腫瘤的治療反應和耐藥性。此外，一些研究表明，cfDNA 中的某些突變可能與 irAEs 的發生有關。例如，一項研究發現，在接受免疫療法治療後出現結腸炎的患者中，cfDNA 中某些與炎症相關的基因突變的頻率較高。

cfDNA 的免疫細胞相關標記

除了組織來源和突變分析外，研究人員還在探索 cfDNA 中與免疫細胞相關的標記。例如，一些研究發現，在接受免疫療法治療後，患者的 cfDNA 中可能存在來自活化 T 細胞或 B 細胞的 DNA 片段。這些 DNA 片段可能反映了免疫系統的激活狀態，並有助於預測 irAEs 的發生。

cfDNA 在 irAEs 早期偵測中的應用前景

基於以上研究，cfDNA 有望成為 irAEs 早期偵測的有效生物標記。與傳統的診斷方法相比，cfDNA 分析具有以下優勢：

非侵入性：

cfDNA 分析只需要抽取少量血液，無需進行組織活檢等侵入性操作。

高靈敏度：

cfDNA 分析可以檢測到極低濃度的 DNA 片段，有助於在 irAEs 早期階段就能夠發現異常。

多樣性：

cfDNA 分析可以提供多方面的資訊，包括總 cfDNA 水平、組織來源、突變情況和免疫細胞相關標記，有助於全面了解免疫系統的狀態和組織損傷情況。

可重複性：

cfDNA 分析可以定期進行，有助於監測 irAEs 的發展和治療反應。

然而，cfDNA 作為 irAEs 生物標記的應用仍處於研究階段，需要解決一些挑戰：

標準化：

cfDNA 分析的流程和標準需要進一步標準化，以確保結果的可重複性和可比性。

驗證：

需要在大型臨床試驗中驗證 cfDNA 作為 irAEs 生物標記的有效性和可靠性。

成本：

cfDNA 分析的成本相對較高，需要降低成本，使其更易於應用於臨床實踐。

結論與研判

總體而言，無細胞 DNA (cfDNA) 在早期偵測免疫療法副作用 (irAEs) 方面展現出巨大的潛力。現有研究表明，cfDNA 的水平、組織來源、突變情況以及免疫細胞相關標記，都能夠反映免疫系統的激活程度和組織損傷情況，從而為早期診斷和監測 irAEs 提供有價值的資訊。

儘管 cfDNA 分析作為 irAEs 生物標記的應用仍處於研究階段，面臨標準化、驗證和成本等挑戰，但其非侵入性、高靈敏度、多樣性和可重複性等優勢使其成為一個極具前景的研究方向。隨著技術的進步和研究的深入，我們有理由相信，cfDNA 分析將在不久的將來成為 irAEs 早期偵測的重要工具，從而改善免疫療法的安全性，使更多患者能夠從中受益。

未來的研究方向應包括：

開發更精確的 cfDNA 分析方法：

例如，開發能夠更準確地確定 cfDNA 組織來源和免疫細胞相關標記的方法。

建立 cfDNA 與 irAEs 之間的關聯模型：

通過分析大量患者的 cfDNA 數據和臨床數據，建立能夠預測 irAEs 發生風險的模型。

探索 cfDNA 指導下的治療策略：

例如，根據 cfDNA 分析結果調整免疫療法的劑量或選擇其他治療方法，以減輕 irAEs 的嚴重程度。通過不斷的努力和創新，我們有望將 cfDNA 分析轉化為臨床實踐中的有效工具，為免疫療法的安全性和有效性保駕護航。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: December 10, 2025