新研究揭示硫代磷酸酯修飾的反義寡核苷酸對DNA損傷反應的潛在影響
近年來，反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）藥物在治療罕見疾病和某些癌症方面展現出巨大潛力。然而，一項最新研究顯示，帶有硫代磷酸酯（Phosphorothioate, PS）修飾的ASOs可能干擾細胞的DNA損傷修復機制，引發人們對其長期安全性的擔憂。
ASOs是一類短鏈的合成核酸，通過與特定的mRNA結合，阻止蛋白質的合成，從而達到治療疾病的目的。為了提高ASOs的穩定性和生物利用度，許多ASOs都經過硫代磷酸酯修飾，即將磷酸二酯鍵中的一個氧原子替換為硫原子。這種修飾可以增強ASOs抵抗核酸酶降解的能力，延長其在體內的半衰期。
然而，研究人員發現，PS修飾的ASOs可能與細胞內的DNA損傷反應（DNA Damage Response, DDR）途徑相互作用。DDR是細胞保護自身基因組完整性的重要機制，當DNA受到損傷時，DDR途徑會被激活，啟動DNA修復、細胞週期阻滯或細胞凋亡等過程。
研究數據與發現
該研究團隊利用細胞培養模型和動物實驗，深入探討了PS修飾的ASOs對DDR的影響。研究結果顯示，PS修飾的ASOs可以誘導細胞內DNA損傷的累積，並激活DDR途徑中的關鍵蛋白，例如ATM、ATR和CHK1/2。更重要的是，研究人員發現，PS修飾的ASOs會干擾DNA修復蛋白與DNA損傷位點的結合，從而降低DNA修復的效率。
具體而言，研究人員觀察到，在暴露於PS修飾的ASOs的細胞中，DNA雙鏈斷裂（Double-Strand Breaks, DSBs）的修復速度明顯減慢。DSBs是最嚴重的DNA損傷類型之一，如果不能及時修復，可能導致基因組不穩定和細胞癌變。
此外，研究還發現，PS修飾的ASOs可能影響細胞週期調控。在正常情況下，DDR途徑激活後會引起細胞週期阻滯，為DNA修復提供時間。然而，研究人員觀察到，在某些細胞中，PS修飾的ASOs會減弱DDR引起的細胞週期阻滯，導致受損的DNA在未經修復的情況下進入細胞分裂，增加基因組不穩定性的風險。
安全性考量與未來展望
這些發現引發了人們對PS修飾的ASOs長期安全性的擔憂。雖然ASOs在臨床試驗中通常表現出良好的耐受性，但目前的研究主要集中在短期效應上，對長期使用的潛在風險知之甚少。
一些專家認為，DDR的輕微擾亂可能不會對健康個體造成顯著影響，但對於那些已經存在基因組不穩定性或DDR缺陷的患者來說，PS修飾的ASOs可能會加劇其病情。
目前，研究人員正在積極探索降低PS修飾ASOs對DDR影響的方法。一種策略是開發具有更高靶向特異性的ASOs，減少其在非靶細胞中的積累。另一種策略是探索新的化學修飾方法，以替代或減少PS修飾的使用。
結論與研判
總體而言，這項研究揭示了PS修飾的ASOs可能對DNA損傷修復機制產生不利影響，突顯了在ASOs藥物開發過程中進行全面安全性評估的重要性。雖然ASOs在治療多種疾病方面具有巨大潛力，但我們必須充分了解其潛在的副作用，並採取措施降低風險，以確保患者的安全。未來的研究應著重於開發更安全、更有效的ASOs，從而最大限度地發揮其治療潛力，同時最大限度地減少其對基因組穩定性的潛在威脅。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026