近年來，反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）藥物在治療罕見疾病和某些癌症方面取得了顯著進展。然而，一項最新的研究揭示，硫代磷酸酯修飾的反義寡核苷酸（Phosphorothioate ASOs, PS-ASOs）可能干擾細胞的DNA損傷反應（DNA Damage Response, DDR），引發潛在的安全性問題，這為ASO藥物的開發和應用敲響了警鐘。
PS-ASOs的雙面刃：治療潛力與基因毒性風險
ASOs通過與特定的mRNA結合，抑制目標蛋白的表達，從而達到治療疾病的目的。為了提高ASOs的穩定性和生物利用度，硫代磷酸酯修飾被廣泛應用。PS-ASOs中的磷酸二酯鍵被硫原子取代，使其更能抵抗核酸酶的降解，延長在體內的半衰期。然而，這種修飾也帶來了潛在的副作用。
研究表明，PS-ASOs可能與細胞內的DNA結合，形成DNA-ASO複合物，進而激活DDR通路。DDR是細胞應對DNA損傷的重要機制，包括DNA修復、細胞週期阻滯和細胞凋亡等。長期或過度激活DDR可能導致基因組不穩定，增加細胞癌變的風險。
研究數據：DDR通路激活與細胞毒性
多項體外和體內實驗數據支持了PS-ASOs對DDR的干擾作用。例如，研究人員發現，在細胞培養實驗中，暴露於PS-ASOs的細胞表現出DDR標記蛋白（如γH2AX、p53）的表達增加，表明DNA損傷和DDR通路被激活。此外，一些研究還觀察到，高劑量的PS-ASOs會導致細胞週期阻滯和細胞凋亡，進一步證實了其潛在的細胞毒性。
一項針對PS-ASOs在小鼠體內分布的研究顯示，PS-ASOs不僅存在於肝臟和腎臟等主要代謝器官中，還能進入骨髓和淋巴組織等免疫器官。這意味著PS-ASOs可能影響免疫細胞的DDR，干擾免疫系統的正常功能。
不同觀點：藥物開發的權衡與挑戰
儘管上述研究揭示了PS-ASOs的潛在風險，但也有專家指出，在藥物開發過程中，需要權衡治療效益和潛在副作用。對於某些嚴重且缺乏有效治療手段的疾病，PS-ASOs可能仍然是重要的治療選擇。
然而，研究人員強調，在開發PS-ASOs藥物時，應充分評估其對DDR的影響，並採取相應的措施降低風險。例如，可以通過優化ASO的序列設計，減少其與非目標DNA的結合；或者通過開發更精確的遞送系統，將ASOs靶向到特定組織或細胞，降低其對其他細胞的影響。
總結與研判：ASO藥物開發需謹慎評估
總體而言，現有研究表明，硫代磷酸酯修飾的反義寡核苷酸可能干擾細胞的DNA損傷反應，引發潛在的基因毒性和細胞毒性。雖然PS-ASOs在治療某些疾病方面具有重要價值，但在藥物開發過程中，必須充分評估其對DDR的影響，並採取相應的措施降低風險。未來的研究應聚焦於開發更安全、更有效的ASO藥物，例如探索新型的化學修飾策略，或開發更精確的遞送系統，以最大限度地提高治療效益，同時降低潛在的副作用。這不僅關乎患者的用藥安全，也關係到ASO藥物領域的長遠發展。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026