近年來，反義寡核苷酸 (Antisense Oligonucleotides, ASOs) 藥物在治療罕見疾病和一些癌症方面展現出巨大潛力。然而，一項最新的研究揭示，硫代磷酸酯 (Phosphorothioate, PS) 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DNA 損傷反應 (DNA Damage Response, DDR)，這引發了人們對這類藥物長期安全性的擔憂。
ASOs藥物的作用機制與硫代磷酸酯修飾
ASOs 是一類短鏈的合成核酸，其作用機制是通過與目標 mRNA 結合，阻止蛋白質的翻譯，從而達到治療疾病的目的。為了提高 ASOs 的穩定性和生物利用度，許多 ASOs 藥物都採用了硫代磷酸酯修飾，即將磷酸二酯鍵中的一個氧原子替換為硫原子。這種修飾可以增強 ASOs 對核酸酶的抵抗力，延長其在體內的半衰期。
研究發現：PS-ASOs干擾DDR
最新的研究表明，PS 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DDR。DDR 是一套複雜的細胞信號通路，旨在檢測和修復 DNA 損傷，維持基因組的穩定性。研究人員發現，PS-ASOs 可以與 DDR 通路中的關鍵蛋白結合，例如 ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) 和 ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3-related)，從而抑制其活性。
具體而言，研究顯示，PS-ASOs 的存在會導致細胞對 DNA 損傷的敏感性增加。在細胞暴露於 DNA 損傷劑後，PS-ASOs 會阻礙 DNA 損傷位點的修復蛋白募集，延遲 DNA 修復的進程。此外，研究還發現，PS-ASOs 會影響細胞週期檢查點的激活，導致受損的細胞繼續分裂，增加了基因組不穩定的風險。
潛在的長期安全風險
這些發現引發了對 PS-ASOs 藥物長期安全性的擔憂。雖然 ASOs 藥物在短期內可能有效治療疾病，但長期使用可能會導致基因組不穩定，增加患癌風險或其他與 DNA 損傷相關的疾病風險。
值得注意的是，不同種類的 PS-ASOs 對 DDR 的影響程度可能不同。研究人員發現，ASOs 的序列、長度和修飾模式都會影響其與 DDR 蛋白的結合能力，進而影響其對 DDR 的干擾程度。因此，在開發 PS-ASOs 藥物時，需要仔細評估其對 DDR 的影響，並盡可能選擇對 DDR 干擾較小的 ASOs。
未來研究方向與展望
目前的研究主要集中在細胞水平，需要更多的動物實驗和臨床試驗來驗證 PS-ASOs 對 DDR 的影響。未來的研究方向包括：
- 深入研究 PS-ASOs 與 DDR 蛋白的相互作用機制，闡明其干擾 DDR 的分子機制。
- 開發新的 ASOs 修飾技術，降低 PS-ASOs 對 DDR 的干擾。
- 建立更完善的評估體系，評估 ASOs 藥物的長期安全性。
- 探索聯合治療策略，例如將 ASOs 藥物與 DNA 修復增強劑聯合使用，以抵消 ASOs 對 DDR 的負面影響。
總結與研判
總體而言，現有證據表明，PS 修飾的 ASOs 可能會干擾細胞的 DNA 損傷反應，這對這類藥物的長期安全性提出了質疑。雖然 ASOs 藥物在治療某些疾病方面具有重要價值，但我們需要更加謹慎地評估其潛在的風險。在未來的研究中，需要深入研究 PS-ASOs 對 DDR 的影響機制，開發更安全的 ASOs 修飾技術，並建立更完善的評估體系，以確保 ASOs 藥物的安全有效使用。 我們不能簡單地否定 ASOs 藥物的價值，而是應該在充分了解其潛在風險的基礎上，採取更科學、更謹慎的態度，以最大限度地發揮 ASOs 藥物的治療潛力，同時保障患者的健康。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026