近年來，反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASOs）藥物在治療罕見疾病和癌症等領域展現出巨大潛力。然而，一項最新研究揭示，廣泛使用的磷硫醯化（Phosphorothioate, PS）修飾的ASOs可能干擾細胞的DNA損傷修復反應（DNA Damage Response, DDR），引發潛在的基因毒性風險。這項發現對ASO藥物的安全性提出了新的質疑，並呼籲更深入的研究和更嚴格的監管。
磷硫醯化修飾與ASO藥物的穩定性
ASOs是一類人工合成的短鏈DNA或RNA，旨在通過與特定mRNA結合，抑制目標基因的表達。為了提高ASOs在體內的穩定性和生物利用度，大多數ASO藥物都經過PS修飾，即將DNA骨架中的磷酸二酯鍵替換為磷硫醯鍵。這種修飾能顯著增強ASOs抵抗核酸酶降解的能力，延長其在體內的半衰期，使其能夠更有效地到達目標組織並發揮藥效。
研究揭示PS-ASOs對DNA損傷修復的干擾
儘管PS修飾提高了ASOs的藥物性能，但其潛在的副作用也逐漸引起關注。最新研究表明，PS-ASOs可能干擾細胞的DDR機制。DDR是細胞應對DNA損傷的重要防禦系統，它能識別、修復各種DNA損傷，維持基因組的穩定性。研究人員發現，PS-ASOs可以與DDR通路中的關鍵蛋白結合，例如ATM、ATR和DNA-PKcs等，從而抑制這些蛋白的活性，阻礙DNA損傷的正常修復。
具體而言，研究顯示，PS-ASOs可能通過以下幾種方式干擾DDR：
競爭性結合：
PS-ASOs可以與DDR蛋白上的特定位點結合，阻止這些蛋白與受損DNA的結合，從而抑制DDR的啟動。
構象改變：
PS-ASOs的結合可能導致DDR蛋白的構象發生改變，影響其活性和功能。
蛋白降解：
在某些情況下，PS-ASOs的結合甚至可能導致DDR蛋白的降解，進一步削弱DDR的能力。
潛在的基因毒性風險與臨床影響
DDR的正常功能對於維持基因組的完整性至關重要。DDR的失調可能導致基因突變、染色體異常，甚至誘發癌症。因此，PS-ASOs對DDR的干擾可能增加細胞的基因毒性風險。
目前，已有數款PS-ASO藥物獲批上市，用於治療脊髓性肌萎縮症（SMA）、家族性澱粉樣多發性神經病（FAP）等疾病。儘管這些藥物在臨床上取得了顯著療效，但其長期安全性仍需密切關注。特別是對於需要長期用藥的患者，PS-ASOs對DDR的潛在影響可能累積，增加遠期風險。
未來展望與研究方向
這項研究為ASO藥物的安全性評估敲響了警鐘。未來，需要更深入的研究來全面評估PS-ASOs對DDR的影響，包括：
劑量效應研究：
探討不同劑量的PS-ASOs對DDR的影響程度，確定安全劑量範圍。
細胞類型特異性研究：
研究PS-ASOs在不同細胞類型中的DDR干擾機制，評估其組織特異性毒性。
長期毒性研究：
進行長期動物實驗，評估PS-ASOs的長期基因毒性風險。
開發新型ASOs：
探索不含PS修飾或其他新型修飾的ASOs，降低DDR干擾風險。
總結與研判
PS修飾的ASOs在提高藥物穩定性和療效方面發揮了重要作用，但其對DNA損傷修復機制的潛在干擾不容忽視。現有研究數據表明，PS-ASOs可能通過多種途徑抑制DDR，增加基因毒性風險。儘管已上市的PS-ASO藥物在臨床上表現出良好的療效，但其長期安全性仍需密切監測。未來，需要更深入的研究來全面評估PS-ASOs的風險效益比，並開發更安全、更有效的ASO藥物。同時，監管機構應加強對ASO藥物的審批和監管，確保患者的用藥安全。這項研究提醒我們，在追求創新藥物的同時，必須高度重視藥物的安全性，確保患者能夠真正受益。
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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: February 27, 2026