為何女性的藥物不良反應率較高？新的小鼠研究或許有助說明

與男性相比，我們對女性如何罹患疾病與疾病的歷程，了解相對少得多，因為長期以來，女性在臨床前研究和臨床藥物試驗中的代表性不足。

生物醫學幫助我們了解疾病發生的時間軸以及如何治療它們。過去，大部分的研究是在雄性細胞和實驗動物（例如小鼠）上進行的。人們一直認為，這種針對男性的「臨床前」（pre-clinical）研究的結果也適用於女性，以致目前使用的大多數藥物都是根據男性進行的臨床試驗批准的。然而，男人和女人對疾病的感受／承受能力皆不同，包括疾病如何發展、症狀的持續時間和嚴重程度，以及有效治療方案。

對疾病的感受不同是單純因為體型差異？

儘管這些差異現在已得到廣泛承認，但科學界尚未完全釐清各種差異及程度。舉處方藥為例，女性的藥物不良反應 ( adverse drug reactions, ADRs ) 的頻率較男性高了 50-75%。由於對女性健康風險的擔憂，導致許多藥物因此被迫退出市場。

許多觀點認為女性的藥物反應被認為是由於性別上體重的差異，而不是藥物在體內作用的差異。因此，若根據體重調整藥物劑量，女性通常會接受比現在更低的劑量，這可能可以減輕不良反應。

在近期發表在《 Nature Communications 》上的新研究中，說明事實可能並非如此。科學家以—女性是「較小版本」的男性—的生物醫學中基本假設進行研究，但大多數臨床前特徵（例如葡萄糖水平）都不支持這項基本假設。因此，僅透過根據體重調整劑量，不太可能減輕女性的藥物不良反應。

藥物不良反應很常見，對醫療保健來說代價高昂

根據男性進行的研究而制定的醫療保健政策，可能會產生深遠的影響。在藥物不良反應的情況下，從臨床和經濟角度來看，其影響都是顯著的。以澳洲為例，最近的一項研究估計，澳洲每年有 250,000 人因藥物入院，造成醫療保健系統約 14 億美元的損失。藥物不良反應也被證明會延長住院時間。在英國的一項大型研究中，因藥物不良反應入院的患者平均住院天數為 8 天，總死亡率為 0.15% ，此類入院的預計花費高達 8.47 億美元。因藥物不良反應使健保系統負擔沉重，並導致相當大的發病率、死亡率及額外費用。此外，女性經常將不良反應作為停藥的原因。如果根據體重調整的藥物劑量可以減少藥物不良反應，女性或許能從醫療保健系統中獲得更大的潛在益處。

證據會說話，依體重減輕劑量某些時機是有用的

但是我們有什麼證據顯示調整體重有用呢？美國 FDA 已經建議女性改變某些藥物，如安眠藥物 : 佐沛眠 ( zolpidem）的劑量。此外，一些抗真菌和抗高血壓藥物，經過調整體重的劑量似乎有效。

另一方面，藥物反應與藥物在女性體內的作用密切相關，而在男性中則較少。男性和女性之間的生理學也有許多差異，這些差異與藥物如何被身體吸收和清除有關，而不是與體重有關。為了釐清問題的根源，研究團隊藉由一種在進化生物學 ( evolutionary biology ) 中廣泛被使用的方法，稱為「異速生長（allometry）」；透過這種生物縮放的研究，檢查對應尺度上感興趣的特徵與體型之間的關係。他們將異速生長分析應用於雄性和雌性的 363 個臨床前特徵，包括來自國際小鼠表型聯盟 ( International Mouse Phenotyping Consortium ) 的超過 200 萬個數據點。團隊專注於一種最常見的疾病模型動物：小鼠，並試圖僅用體重來解釋臨床前特徵（例如脂肪量、葡萄糖、低密度脂蛋白膽固醇）中的性別差異。

研究分析在許多無法用體重差異解釋的特徵中，發現了性別差異。一些例子是生理學特徵：鐵水平和體溫；形態學特徵：如瘦體型和脂肪量；以及心臟特徵：如心率變異性。團隊發現，在所有檢查特徵中，特徵與體重之間的關係差異很大，這意味著男性和女性之間的差異不能一概而論，也就是說，女性不僅僅是男性的較小版本。

若在某些情況下忽略這些差異，例如紅血球細胞、骨骼和器官的測量，可能會導致特定性狀的大量人口變異遺失 ( 女性高達 32%，男性高達 46% ) 。這種複雜性表示我們需要根據具體情況，考慮藥物劑量的性別差異。

一刀切的治療方式並不適合所有人

在個性化醫療干預觸手可及、針對特定患者的解決方案即將出現的時代，我們現在知道醫學研究非常需要基於性別的數據，來以公平有效的方式繼續前進。

這項研究揭示了男性和女性在許多臨床前特徵上的差異方式，表明生物醫學研究需要更密切地關注衡量兩性的差異。特別是性別與藥物劑量之間的關係，研究數據表明男性和女性對劑量反應可能不同，並協助闡明這些性質的差異，同時提供減少藥物不良反應的途徑。

延伸閱讀：藥物基因體學術大會：精準醫療新趨勢，台灣 LDTS 規範與藥物不良反應基因檢測

參考資料：
1. https://theconversation.com/women-are-50-75-more-likely-to-have-adverse-drug-reactions-a-new-mouse-study-finally-helps-explain-why-195358
2. https://cshperspectives.cshlp.org/content/14/4/a039156.full
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7275616/