基因也會度長絜大!與長基因相比,衰老與短基因的活性更相關

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我們的 DNA 由大小差異很大的基因組成,人類基因可以短至幾百或是長達 200 萬個鹼基。這些基因攜帶著建構蛋白質的指令,和其他維持身體運轉的重要訊息。

美國西北大學化學與生物工程學系 Luís Amaral 教授和研究團隊,試圖驗證一段 DNA 中被用來形成各種功能性產物的過程的訊息,例如蛋白質或 RNA 的遺傳物質。他們想了解隨著小鼠年齡的增長,這中間基因表達的變化。

最初,團隊並沒有計畫研究基因長度,但在他們驗證這過程基因表達變化的一致性時,「卻發現研究結果顯示看起來,一切似乎都是隨機的」,Amaral 教授說。然而,他們並沒有放棄。在 Amaral 實驗室的博士後研究學者 Thomas Stoeger 建議下,該團隊決定考慮基因長度的變化。先前的研究已經暗示,隨著年齡的增長,基因活性可能會發生大規模的變化,也就是隨著年齡的增長, RNA 的數量會隨之下降,對長基因的影響比對短基因更大,並且會破壞轉錄作用 ( transcription )。

機器學習助攻,長短基因表達不同步解釋了無法找到變化中的特定基因

研究團隊使用機器學習演算法 ( machine-learning algorithm ) 來分別最能說明 4、9、12、18 和 24 個月大的雄性小鼠,牠們的 17 種不同組織(包括心臟、大腦和腎臟) RNA 變化的特徵。其中,研究中使用的小鼠品種在 24 個月時被認為是非常老。該分析說明了跨越組織的一致性:在年長的動物中,較長的轉錄本變得不像較短的轉錄本那樣豐富。這種長短基因表達的不平衡,可能解釋了為什麼他們找不到一組表達正在發生變化的特定基因。 

雖然特定表達的基因因實驗而異,但整體來說,隨著動物年齡的增長,較短的基因似乎比較長的基因更活躍;研究總會發現數百個似乎正在變化的基因,但若依線性的角度來看,更能看出趨勢。該團隊使用從各種類型的死後人體組織,以及在其他動物特定年齡時提取的組織中,收集數據並重複了該實驗,發現這種與年齡相關的基因長度相關表達失衡,在所有生物體中都是一致的。其中,在人類身上的發現特別令人振奮,因為與基因相同且在相同實驗室條件下飼養的小鼠不同,人類在不同時間過著不同的生活,且死於不同的原因。Amaral 教授說:「儘管存在各種多樣性,但卻發現了相同的模式,這一事實確實驗證了這種特性相當強大。」

除端粒長度外,長短轉錄本的前 5%的基因與壽命長度相關

當團隊研究最長和最短的轉錄本時,他們發現轉錄本最短的前 5% 的基因包括許多與較短壽命相關的基因,例如與維持端粒 ( telomere ) 長度有關的基因和免疫功能。端粒是存在於細胞染色體末端的一小段DNA,它與端粒結合蛋白一起,能控制細胞分裂週期並保持染色體的完整性,但它會隨著年齡的增長而逐漸變短。團隊發現,轉錄本最長的前 5% 的基因包括與長壽相關的基因,例如神經元活動 ( neuronal activity ) 和轉錄調控 ( transcriptional regulation ) 。他們還重新評估先前發表的動物實驗數據,檢查了 12 種抗衰老的干擾措施,並分別評估長短基因活性平衡的影響。他們發現其中七種干擾措施,包括雷帕黴素 ( rapamycin ) 和白藜蘆醇 ( resveratrol ) 這兩種抗衰老藥物,可讓長基因轉錄物相對增加,表明這種與衰老相關的失衡或許是可逆的。研究結果於 12 月發表在《Nature Aging》雜誌上。

Amaral 教授推測轉錄失衡可能是由於有害曝露(例如病毒感染)在整個生命週期中的累積導致的,這種曝露逐漸改變了轉錄更長基因所需的細胞機制,這也顯示了或許衰老,即是衡量這種不平衡的一個指標:當不平衡越大,年齡也越大,組織就越老化。

研究團隊希望未來加速研究損傷如何影響年輕生物體的轉錄組失衡,並盡可能地了解抗衰老干擾措施,是否有助於恢復潛在破壞性曝露後發生的失衡。 Amaral 教授表示:「仍有很多懸而未決的問題需要探討,例如轉錄機制究竟是如何隨著年齡而改變的。我們希望這項研究能讓科學界更振奮地進行相關實驗,幫助人類更深入地了解正在發生的事情。」

延伸閱讀:除了年齡增長,缺少「年輕」蛋白也可能導致眼睛老化

參考資料:
1. https://news.northwestern.edu/stories/2022/12/aging-is-driven-by-unbalanced-genes/

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