間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）為非小細胞肺癌（NSCLC）第二常見的突變基因，約占 5 %。目前晚期（第 3~4 期） NSCLC 臨床治療以 ALK 酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）為主，如第一代 TKI Crizotinib 和第二代 TKI Ceritinib 和 Alectinib 目前已被核准用於一線治療。第三代 TKI Lorlatinib 和 Brigatinib 則被核准於二線以上治療。
在今年歐洲腫瘤醫學會（ESMO） 2020 數位會議中，由澳洲 Peter McCallum 癌症中心 Benjamin Solomon 教授發表一項第三期臨床試驗 CROWN 的期中報告指出，相較於 Crizotinib，Lorlatinib 在晚期 ALK 重排陽性NSCLC 患者中的一線治療具有更好的療效，其患者的無惡化存活期（progression-free survival, PFS）顯著延長，但其安全性被多位臨床醫師所探討。
Lorlatinib 作為一線晚期肺癌治療無惡化存活期 優於 Crizotinib
CROWN 招募 296 位未接受過任何治療的第 3~4 期 NSCLC 患者，然後按 1：1 比例隨機分配接受 Lorlatinib（每天一次100 mg）或 Crizotinib（每天 2 次250mg）。
根據該研究期中報告顯示，Lorlatinib 追蹤時間（follow up）中位數為 18.3 個月，Crizotinib 為 14.8 個月。Lorlatinib 組評估的 PFS 尚未達到中位數，顯著優於 Crizotinib 組的 9.3 個月（HR=0.28; p<0.001）。12 個月時的 PFS 比例方面，Lorlatinib 組為 78%，Crizotinib 僅 39%；在客觀反應率 (OR) 方面，Lorlatinib 組為 76%，優於 Crizotinib 組的 39%；Lorlatinib 組尚未達到反應持續時間 (DOR) 中位數，Crizotinib 組為 11.0 個月。
非亞洲人接受 Lorlatinib 的 PFS 效益優於亞洲人
值得注意的是，該試驗有進一步分析 BICR 評估 PFS 的次族群數據，主要分為亞洲人與非亞洲人。結果顯示，非亞洲人（HR=0.19; 0.11-0.32）接受 Lorlatinib 治療後的效益優於亞洲人（HR=0.47; 0.27-0.82）。
先前第三代 EGFR-TKI _Osimertinib 的臨床試驗也觀察到其療效在人種之間的差異，在亞洲族群中，第三代 EGFR-TKI 療效大概跟第二代 EGFR-TKI 差不多，但在非亞洲族群療效卻相對優異。
因此，未來仍應該持續關注 Lorlatinib 在一線用藥中，亞洲族群和非亞洲族群之間的差異。
Lorlatinib 組的顱內反應率、持續時間、無惡化時間皆優於 Crizotinib 組
由於 Lorlatinib 有較佳的腦部藥物通透性，Lorlatinib 組（17 例有 NSCLC 腦轉移）顱內反應率為 82％，Crizotinib 組（13 例 NSCLC 腦轉移）反應率僅 23％；同時 Lorlatinib 組尚未達到顱內 DOR 中位數，而 Crizotinib 組為 10.8 個月。Lorlatinib 組尚未達到顱內惡化時間中位數，Crizotinib 組為 16.6 個月（HR 0.07; p<0.001）。二組的整體存活期（OS）數據尚未成熟。 Lorlatinib 組 3/4 級不良事件發生率高過於 Crizotinib 組 在安全性方面，由於 Lorlatinib 組的第 3/4 級不良事件（adverse events, AE）發生率為 72％，高過於 Crizotinib 組的 56％，其中高膽固醇血症（hypercholesterolemia）、高三酸甘油酯（hypertriglyceridemia）、水腫（edema）、體重增加，可逆性周圍神經病變（peripheral neuropathy）在Lorlatinib 組更為常見。 另外，由於 Lorlatinib 有較佳的腦穿透性，但也觀察到 25 % 以上的患者有認知功能障礙、健忘、情緒不穩等中樞神經系統不良事件。
國外專家如何看 Lorlatinib 作為晚期 NSCLC 一線用藥？
由上述數據可得知，Lorlatinib 可望成為未來晚期 NSCLC 一線用藥選項之一，但仍需更多臨床試驗數據來驗證。
來自英國皇家馬斯登醫院（Royal Marsden Hospital）胸腔外科腫瘤醫學顧問Sanjay Popat 博士認為，若考慮到中樞神經系統不良事件，他對 Lorlatinib 可望成為未來晚期 NSCLC 一線用藥會感到遲疑。
日內瓦大學醫學院 Alfredo Addeo 教授則提到，但需要考量的是 ALK 突變的患者治療療程較長，但現在 Lorlatinib 長期治療觀察時間不夠長，在療效和毒性之間要如何取捨，是需要等待未來數據發表，進一步討論和評估。
美國范德堡大學醫學院暨醫學中心 Christine M. Lovly 博士也提到，當我們長期使用這些藥物時，其毒性是非常重要的，特別是 Lorlatinib 造成的神經認知不良事件，雖然少見，但仍不可掉以輕心。
因此，我們需要更多臨床數據，來學習如何排兵佈陣，來治療晚期 NSCLC。
Alectinib 長期治療並沒有產生新的副作用
提到長期治療和毒性的關係，可回頭比較 Alectinib 關鍵第三期臨床試驗ALEX，顯示 Alectinib 組 PFS 中位數為 34.8 個月，較 Crizotinib 組的 10.9 個月，有顯著延長（HR=0.43; 95%CI=0.32-0.58）。Alectinib 組尚未達到其整體存活期（OS）中位數，而 Crizotinib 組的整體存活期（OS）中位數則為 57.4 個月。 另外，在這最新的 ALEX 數據分析中沒有觀察到新的副作用產生，而且 Alectinib 組的治療時間中位數為 28.1 個月比 Crizotinib 組治療時間中位數（10.8 個月）高出接近3 倍。
ALK 標靶藥物如何選擇？ Alectinib 仍是一線治療首選？
晚期 ALK NSCLC 標靶藥物有 Crizotinib、Ceritinib、 Alectinib、Lorlatinib 和 Brigatinib，該如何選擇呢?
由 ESMO 發表的期中報告數據顯示，Lorlatinib 具有成為一線藥物的潛力，但臨床醫師在未來用藥時，仍須評估其情緒、認知功能障礙、高血脂…等副作用的影響性。
另外，麻省總醫院（Massachusetts General Hospital）Jessica Lin 博士提到，Lorlatinib是一個很好的救援投手角色，可以解決很多突變，但在Lorlatinib 前的用藥上就要盡量避免複合性突變（compound mutation） 的發生。一但患者發生複合性突變，可能會影響 Lorlatinib 治療效果。
總結以上，由於目前尚未有 Alectinib 和 Lorlatinib 的直接比較試驗（head-to-head comparison），因此希望待未來會有相關數據公布，期望幫助選擇第一線藥物時，就要先考慮往後的治療選項，讓病人有最佳狀況來面對癌症。
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