阿茲海默症研究又一新突破，創新技術揭秘細胞抗病機制 — 專訪台灣科學家陳暐婷博士

隨著全球邁向高齡化，好發於 65 歲以上長者的失智症和神經退化性疾病已成為重大公共衛生挑戰，當中又以阿茲海默症為大宗，占總體個案數約 60-70%。國際阿茲海默症協會（Alzheimer’s Disease International）估計，2020 年全球有 5,500 萬失智症患者，每 3 秒新增一例，預計到 2030 年達 7,800 萬，2050 年更恐迫近 1.4 億。台灣的數據同樣令人憂慮，台灣失智症協會依據內政部和國家發展委員會的資料估算，2022 年全台有近 32 萬人罹患失智症，未來 20 年每天新增近 48 例，到 2041 年將會上升超過一倍至逾 66 萬人。這些數據都充分都反映失智症（包括阿茲海默症）對未來社會可能造成的衝擊實在不容忽視。

為了改善診斷技術，助醫療人員盡早介入治療，並開發創新療法以延緩症狀惡化甚至治癒阿茲海默症，科學界數十年來積極多管齊下展開多方面研究，包括誘發病發的危險因子、預防病發並遏止大腦退化的保護因子等。可是由於阿茲海默症成因複雜，目前尚有不少謎團有待破解，例如 β 類澱粉蛋白（Beta-amyloid，Aβ）在阿茲海默症中的確切作用，以及正常腦細胞如何受 Aβ 影響而逐漸引發病變等。

基因線上團隊最近訪問了致力於神經退化疾病研究，目前任職於丹麥生技公司 Muna Therapeutics 台灣科學家陳暐婷博士，內容不僅涵蓋她和團隊用於阿茲海默症發病機制的新技術，也談到新技術如何突破過往研究的局限，還有她對阿茲海默症研究的未來展望。

間歇性斷食又建奇功？阿茲海默症研究或有新突破（基因線上國際版）

解構阿茲海默症發病機制，開創性研究榮登國際頂尖期刊

陳暐婷博士畢業於國立陽明大學（現國立陽明交通大學）腦科學研究所，2014 年在中央研究院國際研究生學程取得博士學位，主要從分子細胞生物學的角度探索阿茲海默症的發病機制。2016 年，她遠赴比利時法蘭德斯生物科技研究院（Vlaams Instituut voor Biotechnologie，VIB），追隨知名分子生物學家 Bart De Strooper 繼續研究工作，目前則在 Muna Therapeutics 擔任發現生物學（Discovery Biology）部門主管。

陳博士與比利時科學團隊應用了全基因組空間轉錄組分析（Spatial transcriptomic analysis）搭配原位定序技術（In situ sequencing）研究阿茲海默症，探討類澱粉蛋白斑塊（Amyloid plaque）在疾病發展過程中的確切角色。前者能夠在組織切片上原位分析多種基因的表達，讓研究人員掌握這些基因活動發生的確切位置，從而了解細胞的空間組織、多樣性和相互作用。

後者則是一種創新的基因定序方法，可以對固定組織或細胞樣本中的 mRNA 進行直接定序，其優勢在於能夠找出定序資訊與其位置之間的關聯。團隊的研究成果於 2020 年 8 月在國際頂尖期刊《細胞》（Cell）中發表，陳博士是論文的第一作者。此次訪問也是以這項開創性研究為切入點，一方面探討新技術如何革新科學界對阿茲海默症的認知，另一方面也希望了解在研究發表至今這數年間有何新突破。

當前研究挑戰重重，新技術助揭示腦細胞協同作用

訪問開始時首先談到阿茲海默症研究面臨的挑戰，陳暐婷博士表示，其中一個主要局限在於人類腦部的高度複雜性，不但細胞種類繁多，而且不同腦區的細胞會呈現截然不同的分子特徵，令研究難度進一步增加。傳統研究方法往往集中於涉及個別分子的訊息傳遞路徑，未能全面理解腦內各種細胞和分子如何在阿茲海默症病理機制中共同作用，以及在類澱粉蛋白斑塊周圍的細胞行為。不同的團隊都只能掌握機制的一小部分，就像「瞎子摸象」的寓言故事，每個人都只摸到大象的個別部位，卻無法得知其全貌。陳博士形容，空間轉錄組分析技術能整合不同細胞的基因表現資料，「將不同的拼圖拼湊在一起，就像為大象拍攝一張全景照片」。這項技術以系統生物學（System biology）的方式展示細胞如何協同作用，對抗類澱粉蛋白斑塊堆積。

陳博士又表示，有些神經退化性疾病的成因較為明確，科學界已辨識出發生問題的細胞類型及其牽涉到的腦區。例如如帕金森氏症主要是由大腦內黑質部（substantial nigra）的多巴胺神經元退化所引起。然而，相比之下，阿茲海默症的病因就複雜得多，涉及多個基因因素和不同腦區的細胞，因此需要借助系統生物學的方式來得出更全面的解讀。這裡她特別提到團隊一個有趣的發現，就是有大約 30% 的人即使腦中有類澱粉蛋白斑塊堆積，仍能健康地生活數十年而沒有發病。這意味著不同人的細胞反應及基因成分可能是抵抗阿茲海默症的重要因素。

陳暐婷博士於 2023 年在瑞典哥特堡舉行的學術會議中發表研究成果。（圖片來源：陳暐婷博士提供）

延伸閱讀：2024 年最新彙整：10 種阿茲海默症藥物與療法

利用真人腦部組織，突破當今研究局限

阿茲海默症研究的另一痛點是現有的臨床前研究模型無法充分模擬人類腦部，導致在老鼠腦部試驗成功的研究在應用到人類時經常到 2 期臨床試驗就失敗告終。所幸隨著空間轉錄組分析與原位定序技術興起，為此困局帶來了突破。陳博士指出，前述在《細胞》中發表的研究已經老鼠模型上證明團隊的概念可行，加上目前的腦組織資源庫可妥善保存死後人腦組織，也包含了研究對象生前的臨床文件紀錄（例如有沒有出現認知退化、行為或語言能力有沒有異常等），意味著科學家可以借助新技術，直接使用真人腦部組織，使研究結果更為可靠。

自 2019 年起，陳博士所在的團隊開始收集死後人類腦部組織以進行研究，不僅克服了動物模型的局限，還能夠取得更貼近現實的人體病理數據，從而更深入了解人腦細胞會採用哪些的機制來應對類澱粉蛋白壓力。此外，由於新技術能呈現人腦組織中所有細胞在固定空間上的整體轉錄組概況（Global transcriptomic profile），研究人員可以藉此探索腦細胞從健康到病變健康的過程。新技術有助藥廠尋找合適的切入點，從而篩選出可用藥（Druggable）之分子標靶，提高開發成功率並降低成本，由此衍生的經濟效益預計將會相當可觀。

自 2020 年 8 月的發表至今，團隊已經在 44 個人腦樣本中應用空間轉錄組分析與原位定序技術，並已初步建立人腦細胞抵抗類澱粉蛋白斑塊壓力的協同作用機制。陳博士及其團隊在這段日子一直致力於將新技術從學術界帶到製藥業界，並應用於臨床和藥物開發領域之中。可是她也承認過程中面對不少實務層面的挑戰，例如在發現潛在藥物標靶後，生技公司需要考慮合適的藥物類型（如小分子藥、免疫療法、基因療法等）、藥物的安全風險和市場競爭等因素，也要思索公司本身是否具備足夠資源作獨立研發，還是需要與個別大廠合作。

證實 β 類澱粉蛋白致病角色，後續研究將探討腦細胞韌性

除了在技術層面的突破，陳博士及其團隊的研究的重要性也在於證實 β 類澱粉蛋白斑塊（Aβ）會觸發腦細胞中的複雜神經退化機制，並首次藉由系統生物學找出用於對抗 β 類澱粉蛋白斑塊的多細胞協同作用機制（multicellular gene co-expression network），是一個由 56 個分子組成的細胞訊號機轉（cell signaling pathway），因此展現此技術用於尋找細胞機轉或是治療標的物的應用性。可是即使大腦中已產生 Aβ，仍然有大概 30-40% 的人不會出現磷酸化濤蛋白（Phospho-tau protein，另一種阿茲海默症的生物標記物）並保持高度健康的認知功能，不會演變成阿茲海默症。對此團隊的假設是細胞在 Aβ 堆積下所作出的反應是防止由 Aβ 誘發神經元退化的關鍵，陳博士稱之為「對抗阿茲海默症的細胞韌性（Cellular resilience to Alzheimer’s disease pathology）」。

事實上，團隊在後續的研究中也發現，有一些人即使腦內已堆積了不少 Aβ 且已活到 80 歲以上，還是不會得阿茲海默症，亦沒有發生認知退化。有個別案例甚至是年逾百歲也沒有得病，認知功能甚至不比年輕人遜色。所以他們接下來的其中一個目標就是探討有哪些因素讓這些人的腦細胞能具備韌性，使其能夠對抗 Aβ 的病理影響。團隊也寄望能通過解構細胞韌性背後的潛在機制，從而找到阻止阿茲海默症發病或延緩病情惡化的新方法。

陳暐婷博士對研究未來的前景表示樂觀，但也坦言目前仍面臨諸多挑戰。雖然空間轉錄組技術能夠提供固定空間中腦組織的基因表達狀況，從而推測細胞從健康到病變的演變過程，但這些蓋部分計算模擬（Computational simulation），接下來還是需要進一步的體外及體內實驗來驗證在過程中不同細胞和分子之間的因果關係。利用人類誘導性多能幹細胞（iPSCs）建構模仿人類腦部的類器官（Organoid）是一個可行的做法，可是礙於通量（Throughput）偏低、費用過高且結果難以被複製，目前還是未能推廣到藥廠層面廣泛使用。雖然如此，她相信研究的發展空間仍然非常大，隨著技術推陳出新，不但有望解開阿茲海默症發病機制背後的種種謎團，也還為未來的藥物研發提供了新的思路和方法，為阿茲海默症防治帶來新的契機。