阿茲海默症（Alzheimer’s disease）為最常見的老人失智疾病，影響著全球至少 4000 萬名患者，至今仍沒有能完全根治的療法。美國約翰霍普金斯醫學院的研究團隊於近期發表於《Journal of Biological Chemistry》的文獻指出，透過「逆向工程」（reverse engineering）研究五名因阿茲海默症而過世的患者腦組織發現，其中一種特殊的聚糖（glycan）分子－醣蛋白（glycoprotein），可能在該疾病的進程中扮演著關鍵的角色，有望成為早期診斷與預防的新指標。
首款體外阿茲海默症檢測獲 FDA 核准！（基因線上國際版）無法清除腦內有害蛋白的細胞機轉
阿茲海默症的致病機轉尚未被完全研究透徹，但目前主要歸咎為大腦的錯誤折疊的 β 澱粉樣蛋白（amyloid）與過磷酸化 tau 蛋白累積成纖維狀的沈積物（plaques）而造成腦部與神經系統退化所致。而大腦內的微膠細胞（microglia）可有效清除兩有害蛋白，不過一旦其受體 CD33（Siglec-3）表現過多則將可能造成該細胞受損，進而影響其功能而導致阿茲海默症的產生。
根據過去的研究指出，透過特殊的聚糖分子可連結並活化 CD33 的作用；研究團隊於是從五名已過世阿茲海默症患者的腦組織分析內含的數千種醣蛋白，成功辨識、解構與分離出與 CD33 相關的化合物－由唾液酸化硫酸腳質素（sialylated keratan sulfate）與受體型酪氨酸磷酸酶 zeta（receptor tyrosine phosphatase zeta, RPTP zeta）所組成的醣蛋白，並將其命名為 S3L。
由於此醣蛋白可見於呼吸道中，用於促進氣管的過敏反應；研究團隊便認為此聚糖在與 CD33 連結時對微膠細胞產生類似作用，進而使之失活。再加上 RPTP zeta S3L 於五名患者的腦組織中的表現較未患有阿茲海默症大腦多約兩倍，顯示其可能限制腦內清除有害蛋白質的能力。
研究團隊的下一步預計深入研究 RPTP zeta S3L 的化合物結構，以了解其如何與 CD33 連結產生化學作用，並期望該分子在未來成為新的藥物標靶分子與阿茲海默症的早期診斷指標。
國際藥廠的阿茲海默症療法開發進展
近期阿茲海默症藥物的核准進展，非日本 Eisai 與美國 Biogen 合作的療法 Aduhelm 最出名，其開創了 FDA 20 年來首度核准標靶清除 β 類澱粉蛋白斑塊藥物里程碑。儘管面臨許多限縮用藥對象、保險涵蓋族群等風播，兩公司仍於今年 5 月初宣布將提交另一阿茲海默症藥物 Lecanemab 向的核准申請。
另外，其他多間製藥大廠也在研發阿茲海默症新藥方面取得進展，禮來（Eli Lilly）、羅氏（Roche）、Diadem 和 ProMis Neurosciences 均有藥物正處於不同的開發階段。禮來公司和羅氏旗下子公司基因泰克（Genentech）更努力推動各自的抗澱粉樣蛋白藥物（anti-amyloid drugs）進入最後臨床階段，前者將申請 FDA 加速核准程序，後者則預計將於 2022 年底公布臨床數據。
參考資料：
1. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925822004008
2. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/johns-hopkins-medicine-researchers-link-sugar-studded-protein-to-alzheimers-disease
