第一款 KRAS 標靶藥獲准上市!肺癌治療新時代來臨

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5 月 28 日,Amgen 宣布,FDA已核准一款治療 KRAS G12C 基因突變引起之局部晚期或轉移型非小細胞肺癌的標靶藥物 Lumakras(sotorasib)。如此一來,該藥即成為第一款及唯一的針對 KRAS 的標靶藥物。

KRAS 基因突變是癌症生成的主要推手,90% 的胰臟癌、30-40% 的大腸癌、15-20% 的肺癌皆是肇因於此。開發 KRAS 抑制劑是一大挑戰,已造成數個備受關注的失敗案例,包括 Eli Lilly 的 LY3499446,2020 年出現非預期的毒性後便消失在眾人視線。

2 個主要的因素讓 KRAS 蛋白突變被視為「無藥標靶」:

  1. RAS家族(如:HRAS、NRAS、KRAS)彼此之間有高度相似性。一但多於一個RAS家族成員受到攻擊,便可能導致不被允許的毒性量。
  2. 它的結構非常複雜。其G結構域具有動態結構,卻沒有被稱為「軟質網球(squishy tennis ball)」的深口袋(deep pockets)。

KRAS 標靶新時代來臨

FDA 係根據第 1/2 期臨床試驗 CodeBreak 100 據來核准 sotorasib 上市。取決於後續臨床試驗中對藥物效益和效力的認證。包含在第三期的隨機活性對照臨床試驗中比較 KRAS G12C 突變之非小細胞肺癌病人服用 sotorasib 及docetaxel 的情形。

該試驗招募 124 位有 KRAS G12C 突變的患者,每日口服一次 960 毫克的 sotorasib。約81% 的患者病情受到控制,藥物反應持續時間之中位數為 10 個月。重要的是,36% 的患者的腫瘤大小顯著縮小(≥30%)。

Sotorasib 無疑是 Amgen 一項驚奇的藥品,且已經準備針對多種實體腫瘤施行單一療法或混和式療法來測定該藥品的效力。由於第二期臨床試驗已完成註冊,該藥物的下一個適應證可能是治療大腸直腸癌,預期會在 2021 年底以前得出結果。

「FDA 核准 sotorasib,對KRAS G12C突變非小細胞肺癌病人之重大突破,因為現在終於有一款標靶藥物可以針對這個常見卻難以摸透的突變。」Amgen 研發副總經理 David M. Reese 醫師說道。「KRAS 已經挑戰癌症研究人員超過40年,許多都將其視為無藥可治。該藥物的開發計畫是本公司科學家及臨床試驗研究員與癌症的一場比賽,自第一位患者開始用藥到美國監管機構核准歷時不到三年,現在可以成功地將這款新藥送到患者手中。」

Amgen 與 Guardant Health、 QIAGENㄒ合作,發展針對 sotorasib 的伴隨式診斷(companion diagnostics),並可利用血液或組織來執行。其表示該藥物在美定價為$17,900/月。

因 KRAS 而起的殊死戰

Lumakras 的核准對於其他同樣開發 KRAS 抑制劑的公司有重要含意。例如 Amgen 的主要競爭對手 Mirati Therapeutics,他們已完成選擇性 KRAS 抑制劑 MRTX849 的第二期臨床試驗。

雙方所開發的抑制劑皆是著眼於相同位點的突變,也皆是針對實體腫瘤的治療,這場哪一方的藥物才是標準治療(standard of care)的殊死戰正火熱地進行。而美國 Eli Lilly 在第一位 KRAS 抑制劑候選人角逐失利之後打算捲土重來,並在兩個月前搬出新的候選人,LY3537982。

延伸閱讀:KRAS 抗癌標靶之爭! Amgen 送新藥申請,領先 Mirati

參考資料
https://geneonline.news/en/we-have-a-winner-amgen-grabs-first-fda-nod-in-the-race-for-undruggable-kras-2/
https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer

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