阿茲海默症新發現!APOE4 變異破壞血腦障壁,促認知功能下降

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類澱粉蛋白質(amyloid beta,簡稱 Aβ)和 Tau 蛋白為目前檢測阿茲海默症的生物標記。然而,也有越來越多研究證據顯示,血腦障壁(blood–brain barrier,簡稱 BBB)的改變也與早期阿茲海默症或其他神經退化性疾病有關。

近日,由南加州大學 Zilkha 神經遺傳學研究所的研究團隊發表於《Nature》的一篇研究顯示,載脂蛋白 E4 (apolipoprotein E4,簡稱 APOE4)與血腦屏障的破壞有關。

APOE 主要有 APOE2、APOE3和 APOE4 等三種變體。與幾乎所有的基因一樣,人們攜帶 2 種 APOE 對偶基因,它們可能是相同的變體,也可能是不同的變體。先前研究證據顯示,對偶基因皆是 APOE 4 的群體,得到阿茲海默症的風險是對偶基因皆是 APOE3 的 15 倍。攜帶一種 APOE4 變體的人罹病風險為對偶基因皆是 APOE3 的 4 倍。另外,攜帶 APOE4 的患者比那些不攜帶攜帶 APOE4 突變基因的患者出現退化性症狀的時間更早。

該研究團隊發現,認知正常但攜帶 APOE4 變異的群體腦脊液有血漿中的血小板衍生生長因子-受體-β(platelet-derived growth factor-receptor-β,簡稱 sPDGFRβ),隨後這些群體罹患阿茲海默症,推測 sPDGFRβ 可能是通過血腦障壁溢漏出來,顯示在認知能力下降之前,血腦障壁的完整性就已喪失。接著,他們進一步發現,在小鼠模型和死於阿茲海默症的患者大腦中,血腦屏障的破壞是由位於大腦微血管壁上的外被細胞(pericyte)退化引起的,外被細胞通常通過阻止構成微血管壁的內皮細胞之間連接的破壞來保護血腦障壁。

隨後,他們使用動態對比增強磁共振影像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,簡稱 DCE-MRI)來調查那些有正常認知或輕度認知障礙患者的血腦障壁的通透性,並根據他們的 APOE 變異進行分組。然後,他們發現,那些認知正常且攜帶 1 個或 2 個APOE4 變異的人,在海馬迴(Hippocampus)和海馬旁迴(parahippocampal gyrus)的血腦障壁出現溢漏;在輕度認知能力下降的 APOE4 攜帶者中,這種情況更為嚴重。

他們進一步發現,輕度認知障礙且 APOE4 攜帶者的腦脊液中的親環孢素蛋白 A(cyclophilin A)和基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,簡稱 MMP9)的表現高於認知功能正常的 APOE4 攜帶者和認知功能異常的 APOE3攜帶者。然而,這種變化與增加的Aβ或Tau蛋白無關。

最後,他們繼續在活體外表現 APOE3 或 APOE4 的人類誘導多功能幹細胞中,產生外被細胞。結果顯示,表現 APOE4 的外被細胞比表現 APOE3 的外被細胞分泌更多的 cyclophilin A 和 MMP9。外被細胞分泌的 ApoE4 活化附近外被細胞的 cyclophilin A-MMP9 訊息傳遞路徑,因此這些細胞會導致自身的死亡。ApoE4 還可以活化內皮細胞中的 cyclophilin A-MMP9 訊息傳遞路徑。因此,外被細胞和內皮細胞的損傷都可能導致血腦障壁溢漏。然而,在最常見 APOE3 變體的群體,cyclophilin A-MMP9 訊息傳遞的活化和外被細胞損傷可能與認知障礙無關。在 APOE2 變體中血腦障壁的作用,尚未被評估,也仍然是未知的。

血腦障壁的分解到底是疾病過程的原因還是結果?是否會導致認知障礙,以及如何導致認知障礙仍需更多研究來證實。不管如何,本研究已解析 APOE4 促進認知障礙的機制,或許也能解釋為什麼 APOE4 攜帶者在中風或腦外傷後的預後比攜帶其他 APOE 變體的人更差。同時,本研究也大大推進阿茲海默症等神經退化性疾病研究的進展。

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參考資料:
1. Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-2247-3
2. https://news.usc.edu/169420/alzheimers-gene-apoe4-blood-brain-barrier-cognitive-decline-usc-research/
3. https://www.nature.com/articles/d41586-020-01152-8

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