​​嚴重複合型免疫缺乏症 (SCID) 治療現曙光!基因治療可望提供解決方案

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一項來自美國加州大學舊金山分校(University of California, San Francisco,簡稱 UCSF)研究發現,其所研發的基因治療使 10 位罹患 Artemis 突變基因而導致罹患嚴重複合型免疫缺乏症,在出生時即沒有免疫功能,缺乏抗感染能力的幼童因這項發現能獲得更健康的生活。

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嚴重複合型免疫缺乏症能使嬰幼兒在出生後一年內死亡

Artemis 缺乏嚴重複合型免疫缺乏症(Artemis Deficient Severe Combined Immunodeficiency, Artemis def-SCID) 是一種非常罕見的遺傳疾病,屬於已知嚴重複合型免疫缺乏症的一種,Artemis 基因在正常情況下能夠產生負責修復斷裂 DNA 的蛋白質,一旦出現基因突變,人體即無法完成 B 或 T 細胞的製造,導致病人在出生時即沒有免疫功能,在缺乏正常的免疫系統下,病人會因細菌、病毒及黴菌而導致嚴重重複性感染,亦可能以慢性腹瀉或生長遲緩來表現,若未加以治療,多數會在出生後一年內死亡。病人因不能和外界接觸,需生活於無菌艙中,因此又被稱為「泡泡寶寶」。由於病人在剛出生時沒有明顯徵兆,故利用早期篩檢以進行確認和治療是相當重要的。在國內,初估罹患嚴重複合型免疫缺乏症約病人發生率約為 1/66,000~1/80,000,而 Artemis 突變基因相關病人約佔全部 SCID 的四分之一。

在治療上,通常會以健康捐贈者的骨髓移植為主,且通常由可以配對的兄弟姐妹提供。不過,由於罹患此病的病人對骨髓移植反應不佳,可能常因移植而出現短、長期併發症(如:移植排斥、移植物對抗宿主疾病 (GVHD)、慢性感染導致的器官損傷、生長停滯或過早死亡 [premature death])。

基因治療試驗設計

UCSF 研究團隊從新診斷的嬰兒取出自體骨髓幹細胞,透過慢病毒(Lentivirus)載體,加入健康的 Artemis 基因(DCLRE1C),並將其注射回嬰兒體內。試驗納入病童的年齡約為 18 個月至4.5 歲之間,中位數追蹤時間為  31.2 個月。在文獻發表在​​新英格蘭醫學期刊(The New England Journal of Medicine;簡稱 NEJM)時約 6 位病童已追蹤 24 個月左右。而在這項臨床1/2期試驗首批釋出的數據中,有 10 位 5 歲以下嬰幼兒,都安全完成試驗的基因療法輸注。 

結果顯示,經過基因修後的細胞,能在輸注 42 天後分化成白血球細胞。此外,由於病人使用的是自己的細胞,研究團隊認為病人在接受骨髓移植前,應可使用更少的化療劑量,因此只使用了25% 的 busulfan。 

直至近期觀察,團隊表示目前臨床數據非常正面。這 10 位嬰幼兒在 12 週後,體內都能自行產出 B 細胞和 T 細胞。而排除掉其中 1 位為接受第二次治療的嬰兒後,在其餘的 9 位病人中,有 4位在開始治療後 12 個月後完整重建 T 細胞免疫力,而這是評估病人自身免疫力強度的一項重要指標。 此外,9 位中亦有 4 位於治療 24 個月後,完整重建 B 細胞免疫力,這使得他們將不用再接受免疫球蛋白補充治療 (immunoglobulin replacement),並可接受標準孩童疫苗接種。

由於在基因治療之前持續感染巨細胞病毒(CMV),導致其中一名嬰兒需要第二次輸注基因治療,但至擷取數據前已無感染,該病童在治療後具良好的 T 細胞和 B 細胞免疫力。另外,雖然有 3 名病童的追蹤時間尚未滿 24 個月,但相較於傳統治療,其 B 細胞發育看起來結果可期。 

團隊總結,基因治療曾用於治療其他 SCID 病人,但此次用於治療 Artemis def-SCID 的意義非常重大,因為這些病人通常對標準骨髓移植反應較差,而且較容易出現移植後反應。此次試驗以基因治療加上低劑量 busulfan 可望提升病人在安全範圍內製造 B 細胞以及 T 細胞的能力,為這些罹患 Artemis 基因突變嚴重複合型免疫缺乏症的病童帶來一線新治療曙光。

延伸閱讀:​​基因線上 2022 年度精選:10 大國際生醫新聞-科技新知篇

參考資料:

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2206575

https://www.cfoh.org.tw/index.php/item/scid/

http://sub.chimei.org.tw/55399/images/PDF/07_discussion/01_medicalnews/20111108.pdf

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