染色體可人工合成?線蟲體內合成染色體助基因治療

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人體染色體由 DNA 組成,DNA 就像是棉線一樣纏繞組蛋白(histone),形成常見的穩定染色體結構。當染色體結構異常會造成許多疾病,例如囊腫性纖維化(cystic fibrosis),是由於 CFTR 基因突變導致第 7 對染色體結構異常。現在已有研究透過細菌或酵母菌的人工染色體載體,應用於治療這種基因突變疾病。

人工染色體(artificial chromosome, AC)是在沒有組蛋白協助之下,DNA 自行形成染色體的機制。近期香港大學研究發現線蟲胚胎動物模型,能合成完全外來 DNA 的人工染色體,且對於著絲點形成的機制觀察,將來可應用於基因治療領域,相關研究成果發佈於《Nucleic Acids Research》。

染色體著絲點功能異常與癌症相關

染色體著絲點(centromere)是維持細胞複製與分裂正常運作的重要構造,當癌細胞著絲點被抑制活性或作用區位錯誤,會造成基因突變。也就是說,著絲點功能異常會導致染色體結構不穩定,甚至驅動腫瘤形成。但是著絲點形成的機制相當難研究,通常是在其已經形成穩定結構後才可觀察得到。

透過外來基因觀察著絲點形成機制

利用顯微注射(microinjection)技術可將外來 DNA 注射到線蟲胚胎內,並以螢光染色即時監測人工染色體的從初始(de novo)的形成過程。

結果顯示在組蛋白 RbAp46/48 以及乙醯轉移酶(acetyltransferase)HAT-1 協助之下,線蟲的外源 DNA 可獨立組裝成超過 10-megabase 的人工染色體。這個現象有別於外源染色體注入大部分生物體後,經常會形成混雜生物本身 DNA 的人工染色體。

線蟲模型優勢

透過線蟲分析染色體形成過程有 2 項優勢。首先,線蟲是透明的生物,有利螢光追蹤染色體形成的過程。其次,線蟲胚胎也是少數可以在接受外來 DNA 後被誘導形成著絲點的模式生物。

著絲點形成機制在許多生物中都可見,因此是研究物種演化的重要標記。此外,未來在治療領域的應用也可以透過合成生物學,發展可進行複製且結構穩定的染色體,改善基因治療的現有載體。

延伸閱讀:B 細胞染色體結構異常使非編碼 RNA 累積,提升血癌風險?

參考資料:
1. https://hku.hk/press/news_detail_23372.html
2. Nucleic Acids Research, 2021; https://academic.oup.com/nar/article/49/16/9154/6238422
3. Nucleic Acids Research, 2021; https://academic.oup.com/nar/article/49/16/9174/6355888

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