ASCO 2021 回顧:當基因檢測結果與臨床證據不符時,如何判斷其有效性?

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癌症基因體學是癌症預防與治療的重要策略。2021 年美國臨床腫瘤學會年會(ASCO 2021)「從臨床案例報告解析基因資訊」場次,以基因突變/變異對疾病篩檢、治療手段,以及病人家屬風險評估造成的影響等面向,探討基因體學應用於癌症臨床治療的可能性。

區分體細胞與生殖細胞變異的基因檢測

國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)Larissa Korde 博士的演講聚焦 2 點:將基因檢測區分為體細胞與生殖細胞變異的重要性,以及因全球性差異的變因,帶給病患與家庭不同治療選擇、疾病風險。

Korde 博士提及一個案例,一位轉移性乳癌(metastatic breast cancer)患者且有癌症家族史,接受消費者基因檢測(Direct-to-Consumer Genetic Testing, DTC)檢測家族罹癌風險,結果得出沒有任何致病基因。


國家癌症研究所 Larissa Korde 博士

但在臨床表現上,卻發現這位病人帶有致病基因 BRCA1,這個結果連帶影響病患本人接受的治療以及她女兒的篩檢安排。Korde 博士解釋這個例子出現落差的可能原因是,大部分乳癌檢測多著重 BRCA1/2、HER 等創始者突變(founder mutation)基因,但事實上,還有超過 1000 種 BRCA1/2 變異、以及 ATMCHEK2、PTEN 基因都與乳癌有關。   

辨別這些基因變異將影響後續治療措施,舉例來說,PAPR(poly ADP-ribose polymerase)抑制劑對生殖細胞 BRCA1/2 變異功效良好,但若是應用在體細胞變異,目前仍沒有足夠數據能判定其有效性。

接著,她回顧上述事件各個問題面向,包含 DTC 諮詢前、後各階段,以及沒有醫護專業陪同下的檢測結果揭露。她認為 DTC 結果應該指出此案例帶有生殖細胞變異,而這項判斷需透過將檢測結果放回家族罹病風險脈絡、額外檢測、與預防策略才可驗證得出。

林奇氏症(Lynch syndrome)與癌症易感性

丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的 Matt Yurgelun 博士則討論了林奇氏症(Lynch syndrome)與特定基因的風險關係。林奇氏症是一種顯性遺傳疾病,因為病患生殖細胞突變與 DNA 修復功能受損所導致。這種疾病相當常見,也屬於一種癌症易感性疾病。


丹娜—法伯癌症研究所 Matt Yurgelun 博士

過去林奇氏症的診斷是針對不同器官的廣泛檢測,藉以判定病患可能易感哪種癌症。然而若更深入區分病患的個體差異,例如年齡、性別、基因、家族史,將有助於縮小罹癌器官的範圍,這點能從 Prospective Lynch Syndrome Database (PLSD) 與 ASK2ME 兩資訊庫的例子看出。舉例而言,PSM2 基因外顯率(penetrance)低,並且該突變與卵巢癌、胃腸道癌或泌尿道癌無關;而 MSHS 外顯率高,且是許多癌症的致癌基因。

接著,他指出罹患林奇氏症的幾個風險因子,以及可以針對個人風險評估的檢測工具。他以一位帶有 MSHS 變異且有癌症家族史的 27 歲女性林奇氏症患者為例,透過風險評估可得知她有罹患大腸直腸癌、子宮內膜癌的風險,罹患尿道癌、胰臟癌風險則較低。但若情境是她帶有 PSM2 突變,那麼可能罹患癌症與風險管理都會有所差異。

鑲嵌型(mosaic)突變

德州大學安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center,UT MD Anderson)Courtney DiNardo 博士指出遺傳變異不會總是來自生殖細胞變異,有時候也會是體細胞變異,而這種突變需要特別的分子檢測工具才可測得。
她一個 43 歲乳癌、有癌症家族史的女性病患為例。患者進行基因檢測後,得知帶有鑲嵌型(mosaic)TP53 致病突變,這種突變與罕見家族性癌症症候群李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni Syndrome, LFS)有關,且容易導致女性罹患乳癌。


德州大學安德森癌症中心 Courtney DiNardo 博士

該病患鑲嵌型突變的次異型合子(sub-heterozygous)基因頻率為 25%,意味著可能是由體細胞複製性造血作用(clonal hematopoiesis)造成。透過骨髓評估確認該突變與生殖腺無關後,這位病人便沒有接受 LFS 的治療、且對放射治療反應良好,也持續進行對乳癌與血癌的監測。
複製性造血作用是血幹細胞不斷複製、增生形成不同亞群(subpopulation)的血球細胞,這個過程可能造成了體細胞突變,並與產生與特定組織有關的長久影響。這種突變在 DNA 修復的表觀遺傳(epigenetic)調控機制很常見,更與癌症發生有關。高齡者、卵巢癌患者、抽煙者有較高機率發生此種突變,突變則會增加罹患血癌與心血管疾病風險。因此,DiNardo 博士特別指出在致病基因發生率低的情況下須格外注意。

Q&A 

Q1. 如何評估不確定意義的變異(variants of uncertain significance, VOS)對病患造成的影響?

Korde 博士認為臨床表現與家族史應加入評估項目,同時需考量以特定種族為基礎的盛行率統計,任何判斷都需經多重工具驗證。

Yurgelun 博士強調並不是所有變異都同等重要,一些臨床測試可提供額外判斷的證據,使用不同基因檢測工具也應仔細分類其功能。有可能一種檢測測得的致病基因,在另一種檢測工具的結果卻是 VOS,因此遺傳諮詢師應在這個過程介入其專業。

Q2. 當基因檢測結果與臨床證據不符時,該如何判斷其有效性?

Yurgelun 博士認為基因外險率與風險評估之間的關係仍然重要。DiNardo 博士則指出應格外注意選擇要進行檢測的基因組合。 

至於進行消費者基因檢測完成的後續跟進,Korde 博士認為若結果顯示陽性當然是重要資訊,但臨床判斷也不應只奠基這項資訊,而需要與 FDA 核准的臨床試驗證據進一步比對驗證;若檢測結果顯示為陰性,並已知病患有惡性腫瘤或/且家族史,就應著手進行臨床與確認測試。

Q3. 若持續從游離 DNA(cell-free DNA)檢測到突變該如何判斷?

DiNardo 博士回應這個檢測結果可能是來自受試者的正常細胞、生殖細胞變異、或者複製性造血作用,了解受試者變異等位基因頻率(variable allelic frequency, VAF)可以提供判斷的線索。DiNardo 博士也提及複製性造血作用可以解釋一些繼發性白血病(secondary leukemia)病患的病因。

作者:Sahana Shankar
編譯:Kathy Huang

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參考資料:
1. https://geneonline.news/en/extracting-clinical-information-from-cancer-genomics/

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