提升 ALK 肺癌 5 年存活率！ Alectinib 勝過於 Crizotinib

ASCO2020 亮點：第 3 期臨床試驗的 ALEX 更新數據，一線治療間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）陽性非小細胞肺癌的重大突破。與 Crizotinib 組相比，Alectinib 組有較高的 5 年存活率（45.5% vs 62.5%），證實 Alectinib 能帶來更顯著的長期存活效益。

ALK 藥物的前世今生

根據衛福部 2018 年統計資料，肺癌死亡率為高達 39.8%，為十大癌症之首。在肺癌患者中約 85% 為非小細胞肺癌（NSCLC），其中約 5 % 為間變性淋巴瘤 ALK 陽性 NSCLC，好發於較年輕（年齡中位數 52 歲）且無吸煙史的肺癌群體中，50% 患者小於 50歲、約70% 從未吸煙。

第一代 ALK 酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）crizotinib，第二代 TKI ceritinib 和 alectinib，以及三代 TKI lorlatinib 為常見的 ALK 陽性 NSCLC 臨床用藥，它們能抑制 ALK 和轉染重排（rearranged during transfection, RET）及其下游 STAT3 的訊息傳遞路徑，以降低腫瘤細胞的存活能力。

由於第三期臨床試驗 ALEX 的表現亮眼，2017 年，alectinib 取得美國 FDA 核准突破性治療認定（breakthrough therapy designation），以治療 ALK 晚期 NSCLC，隨後也被 FDA 核准用於一線治療。另外，從 2017年起，在 NCCN Guideline 中，alectinib 已經被列為對於 ALK 陽性 NSCLC 患者的一線治療首選用藥（preferred），雖然之後，有許多 ALK 陽性 NSCLC 新藥上市，但至今（6/09）該 Guideline 內容仍未改變。另外，alectinib 已在全球 88 個國家被核准，用於 ALK 陽性轉移性 NSCLC 的一線治療，包括美國、歐洲、日本和台灣等。

Alectinib 關鍵第三期臨床試驗：ALEX

ALEX 是第一個 ALK-TKI 直接比較的隨機、多中心、開放型國際第三期臨床試驗，目的是比較 alectinib 對比 crizotinib 用於一線治療 ALK NSCLC 患者的療效和安全性。主要試驗終點是研究調查員評估的無惡化存活期（progression-free survival, PFS），而次要試驗終點包括獨立審查委員會（Independent Review Committee, IRC）評估的 PFS、中樞神經系統疾病惡化時間、客觀反應率（objective response rate, ORR）、反應持續時間（duration of response, DOR）、整體存活期（overall survival, OS）。

早在 2019 年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會，ALEX 更新第三次結果（數據截至 2018年 11 月 30 日），當時結果顯示 alectinib 組 mPFS 仍為 34.8 個月，較 crizotinib 組的 10.9 個月，有顯著延長（HR=0.43; 95%CI=0.32-0.58）。

延伸閱讀：深度解析 ALK 肺癌標靶臨床試驗 ALEX：PFS 為史上最高？ OS 大預測？

ASCO2020 最新數據：Alectinib 持續在 ALK + NSCLC 中保持顯著的整體存活期（OS）優勢

而在今年的 ASCO 大會，研究團隊發表 ALEX 最新的臨床數據，重點在於 alectinib 能顯著改善臨床上整體存活期（OS），並且具有統計上的意義。同時，它也是第一個 ALK-TKI 在整體存活期（OS）有統計上差異的臨床試驗。

整體存活期（OS）數據尚未成熟，但 5 年存活率仍達 6 成多

該研究團隊首先指出，alectinib 組的追蹤時間中位數為 48.2 個月（範圍是 0.5-62.7 個月），而 crizotinib 組為 23.3 個月（範圍是 0.3-60.6 個月）。整體存活期（OS）數據尚未成熟，僅記錄 37%（stratified HR=0.67; 95%CI=0.46-0.98）。另外，alectinib 組尚未達到其整體存活期（OS）中位數，而 crizotinib 組的整體存活期（OS）中位數則為 57.4 個月（圖一）。

圖一、alectinib 組和 crizotinib 組的整體存活期（OS）分析

Alectinib 組的 5 年存活率（survival rate）為 62.5%（95%CI=54.3-70.8），顯著優於 crizotinib 組的 45.5%（95%CI=33.6-57.4）（圖二）。值得注意的是，在分析時，alectinib 組的 34.9% 患者和 crizotinib 組的 8.6% 患者仍在接受研究治療。

圖二、alectinib 組和 crizotinib 組的 1~5 年存活率分析

另外，依據尚未成熟的整體存活期（OS）數據顯示，位於基線（baseline）有中樞神經系統（central nervous system, CNS）轉移的患者中，與 crizotinib 組相比，alectinib 組的死亡風險降低42%（95%CI=0.34-1.00）；位於基線時沒有 CNS 轉移的患者中，與 crizotinib 組相比，alectinib 組的死亡風險降低了24%（95%CI=0.45-1.26）。

一線選 alectinib，對二線選化療或其他標靶差異不大，且其存活期仍比一線選crizotinib 長

接著，研究團隊進一步指出，共有 21 名患者死亡，沒有疾病惡化，也沒有接受任何後續治療。而 84 名 alectinib 組的患者和 114 名 crizotinib 組的患者在發生疾病惡化後（包含症狀惡化 (symptomatic deterioration)），各自有 60.7% 和 63.2% 接受後續治療。

在 alectinib 組惡化的患者中，繼續接受其他 ALK TKI 治療的患僅者佔 38.1％，以 lorlatinib 和 crizotinib 佔多數（各佔 13.1%）。另外，繼續接受化療的比例分別為：pemetrexed 佔 26.2％，carboplatin 佔 19.0%，cisplatin 佔 15.5%（圖三）。雖然化療比例大於 60%，但其存活期仍比一線選用 crizotinib 的患者長。

圖三、alectinib 組和 crizotinib 組的病情惡化的後續治療分析

在 crizotinib 組的惡化患者中，繼續接受其他 ALK TKI 治療的患者佔 53.5%，其中，以 ceritinib 和 alectinib 佔多數（各佔 21.1%）。另外，繼續接受化療的比例分別為：pemetrexed 佔 11.4%，carboplatin 佔 6.1%，cisplatin 佔 6.1%。

由上述結果可得知，一線治療選對標靶是非常重要，對於後續治療選用化療或標靶，差異並不大。

隨著觀察時間增加，並沒有新的副作用產生

再來，團隊指出，在這最新的 ALEX 數據分析中沒有觀察到新的副作用產生，而且 alectinib 組的治療時間中位數為 28.1 個月比 crizotinib 組治療時間中位數（10.8 個月）多出 2 倍。

2 組皆有 97％患者（每組各 147 名）出現副作用（adverse events, AE）（表一）。其中，2 組各有 7 名患者發生致命的副作用，各有 22 名患者因副作用而中止治療，各有 40 名患者因副作用而導致劑量中斷；有 31 名 alectinib 組患者因副作用而降低其劑量，有 30 名 crizotinib 組患者因副作用而降低其劑量；另外，有 59 名 alectinib 組患者出現嚴重副作用，crizotinib 組則有 48 名患者出現嚴重副作用（表一）。