意見分歧？AZ 放棄 Ionis 降膽固醇藥物的第三期研究！

製藥大廠阿斯特捷利康（AstraZeneca，AZ）早年與美國生技公司 Ionis Pharmaceuticals 簽訂合作協議，共同研發新藥。其中一項開發中的藥物名為 ION449（AZD8233），可用作控制血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-Cholesterol，LDL-C）的濃度。Ionis 於 9 月 23 日公佈了評估 ION449 療效的 2b 期 SOLANO 研究的初期數據（topline results），結果發現該藥物在應用於高膽固醇血症（hypercholesterolemia）患者時，能夠降低患者血液中 LDL-C 的含量。可是縱使結果正面，AZ 方面仍決定放棄第三期試驗。

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ION449 的降膽固醇功效已獲證實

Ionis多年來力研究反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASOs）療法，這些經過化學修飾的短鏈核酸可以與特定的靶標 mRNA 結合並將之破壞，從而使致病蛋白質的數量大幅減少，因此可用來開發反義藥物（antisense drugs）來治療不同疾病。由 Ionis 開發的配體結合反義藥物（LIgand-Conjugated Antisense，LICA）技術平台，可以使配體（ligands）分子與目標細胞的受體產生特定結合。因此，LICA 能夠對這些特定受體進行有效的反義藥物傳遞。

ION449 是其中一種利用 LICA 技術平台開發的新藥，通過每月一次的皮下注射，降低血漿中 PCSK9 激酶（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）的濃度。PCSK9 在控制低密度脂蛋白（LDL）受體的數量方面功效顯著，LDL 受體是一種存在於細胞表面的蛋白質，這些受體與 LDL-C 顆粒結合，主要負責在血液中攜帶膽固醇。研究表明，減少血液中 LDL-C 濃度可大大降低患上心血管疾病的風險。

高膽固醇血症患者體內的 LDL-C 水平過高，是罹患心血管疾病的高危族群。前述的 SOLANO 2b 期臨床研究在多達 8 個國家約 100 個地點進行，其主要目的是評估 ION449 的療效，以及與安慰劑相比的安全性和耐受性。結果發現，與安慰劑相比，服用 ION449 的受試者在 28 周後體內 LDL-C 水平下降 62.3%，而且該藥物總體上是安全的，耐受性亦屬良好。然而即使 ION449 達到了 SOLANO 的主要療效指標（primary endpoint），但 AZ 方面仍然以該藥物沒有達到預先規定的療效標準為由而拒絕展開第三期試驗。

AZ 的決定和後續選項

AZ 和 Ionis 於 2015 年 8 月簽訂戰略合作協議，共同開發用於治療心血管病、代謝疾病和腎臟疾病的反義療法（其中一種經由此合作而開發的藥物就是 ION449）。根據協議條款，AZ 可以使用 Ionis 的反義寡核苷酸技術，而 Ionis（當時稱為 Isis Pharmaceuticals）則可以獲得 6500 萬美元的預付款。此外隨著 AZ 的專案達到開發和監管里程碑，Ionis 有資格就每個項目的年度淨銷售額獲得分層的雙位數百分比權利金。

對於 AZ 的決定，Ionis 的副總經理兼首席臨床開發官 Eugene Schneider 博士指出，雖然ION449 能夠降低高膽固醇血症患者體內的 LDL-C 濃度，有關數據在統計學上都是顯著和穩健的，但由於結果未能符合由 AZ 所定的產品標準，故此 AZ 決定不會投資於下一階段的開發專案。但他隨後強調 Ionis 將繼續與 AZ 合作，並對其他主要開發專案的進展表示樂觀。

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參考資料：