肌萎縮性脊髓側索硬化症 (ALS)，俗稱漸凍症，是一種致命的神經退行性疾病，影響運動神經元，導致肌肉萎縮、癱瘓，最終導致呼吸衰竭。約 5-10% 的 ALS 病例具有家族遺傳性，其中 C9orf72 基因的重複序列擴增是最常見的遺傳原因。然而，C9orf72 重複序列如何導致 ALS 的病理機制，一直是研究人員積極探索的領域。近期研究表明，C9orf72 重複序列不僅影響神經元，還會顯著影響小膠細胞的功能，進而影響 ALS 的疾病進程。

C9orf72 重複序列與小膠細胞功能障礙

小膠細胞是大腦中的主要免疫細胞，負責清除細胞碎片、維持神經元健康和調節炎症反應。在 ALS 中，小膠細胞的功能異常被認為是疾病進程中的一個重要因素。一些研究表明，在 ALS 患者的大腦和脊髓中，小膠細胞呈現過度活化的狀態，釋放大量的炎症因子，加劇神經元的損傷。

最新的研究進一步揭示了 C9orf72 重複序列如何影響小膠細胞的功能。研究發現，攜帶 C9orf72 重複序列的小膠細胞，在面對神經元損傷時，其反應能力受到抑制。具體而言，這些小膠細胞清除細胞碎片的能力下降，並且釋放的保護性因子減少。這種功能障礙導致受損的神經元無法得到及時的清理和支持，加速了疾病的進程。

研究方法與關鍵發現

研究人員使用了多種實驗方法來探討 C9orf72 重複序列對小膠細胞的影響。

細胞模型：

研究人員構建了攜帶 C9orf72 重複序列的人類小膠細胞模型，並與正常小膠細胞進行比較。結果顯示，攜帶重複序列的小膠細胞在吞噬細胞碎片的能力上明顯下降，並且釋放的抗炎因子 IL-10 顯著減少。

動物模型：

研究人員在 ALS 小鼠模型中，敲除了小膠細胞中的 C9orf72 基因。結果發現，敲除 C9orf72 基因的小鼠，其運動神經元的存活率更高，疾病進程也相對較慢。這表明 C9orf72 基因在小膠細胞中起到促進疾病進程的作用。

患者樣本：

研究人員分析了 ALS 患者的大腦組織樣本，發現攜帶 C9orf72 重複序列的患者，其小膠細胞的活化程度較低，並且清除細胞碎片的能力也較弱。

這些研究結果一致表明，C9orf72 重複序列會導致小膠細胞的功能障礙，使其無法有效地清除細胞碎片和支持神經元的存活。

C9orf72 重複序列影響小膠細胞反應的潛在機制

研究人員正在積極探索 C9orf72 重複序列如何影響小膠細胞功能的分子機制。目前有幾種可能的解釋：

RNA 毒性：

C9orf72 重複序列會產生異常的 RNA 分子，這些 RNA 分子會形成 RNA foci，聚集在細胞核中，干擾 RNA 的正常加工和轉運，進而影響基因表達。

二肽重複蛋白 (DPRs)：

C9orf72 重複序列會翻譯成五種不同的二肽重複蛋白 (DPRs)。這些 DPRs 具有毒性，會干擾細胞的正常功能，包括蛋白質運輸、細胞器功能和 DNA 修復。

C9orf72 蛋白功能喪失：

C9orf72 基因編碼的蛋白具有多種功能，包括調節細胞自噬、囊泡運輸和免疫反應。C9orf72 重複序列可能會導致 C9orf72 蛋白的功能喪失，進而影響小膠細胞的功能。

這些機制可能單獨或協同作用，導致小膠細胞的功能障礙。

研究的意義與未來方向

這項研究的重要意義在於，它揭示了 C9orf72 重複序列不僅影響神經元，還會顯著影響小膠細胞的功能，進而影響 ALS 的疾病進程。這為 ALS 的治療提供了新的思路。

未來研究可以關注以下幾個方面：

開發針對小膠細胞的治療策略：

針對 C9orf72 相關 ALS 患者，可以開發針對小膠細胞的治療策略，例如，通過藥物激活小膠細胞的吞噬能力，或者抑制小膠細胞的炎症反應。

深入研究 C9orf72 重複序列影響小膠細胞功能的分子機制：

深入研究 C9orf72 重複序列如何影響小膠細胞功能的分子機制，可以為開發更精準的治療策略提供基礎。* 探索小膠細胞在 ALS 疾病進程中的作用：

探索小膠細胞在 ALS 疾病進程中的作用，可以幫助我們更好地理解 ALS 的病理機制，並為開發更有效的治療方法提供線索。

總結與研判

C9orf72 重複序列是 ALS 最常見的遺傳原因，其致病機制複雜且涉及多種細胞類型。最新的研究證據表明，C9orf72 重複序列不僅影響神經元，還會顯著影響小膠細胞的功能，導致其清除細胞碎片和支持神經元存活的能力下降。這種小膠細胞功能障礙在 ALS 的疾病進程中扮演著重要的角色。

儘管目前的研究已經取得了一些進展，但 C9orf72 重複序列影響小膠細胞功能的具體分子機制仍有待進一步闡明。未來研究需要深入探索這些機制，並開發針對小膠細胞的治療策略，以期改善 C9orf72 相關 ALS 患者的預後。

值得注意的是，小膠細胞在 ALS 中的作用是複雜的，既可能起到保護作用，也可能起到促進疾病進程的作用。因此，在開發針對小膠細胞的治療策略時，需要謹慎評估其潛在的風險和益處，以確保治療的安全性和有效性。

總體而言，對 C9orf72 重複序列與小膠細胞功能障礙之間關係的研究，為我們理解 ALS 的病理機制提供了新的視角，並為開發新的治療方法開闢了新的途徑。隨著研究的深入，我們有望找到更有效的治療方法，延緩 ALS 的疾病進程，改善患者的生活質量。

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原始資料來源: GO-AI-6號機 Date: October 14, 2025